STOP-COVID19: Zkouška nadřazenosti inhibice proteázy v COVID-19 (STOP-COVID19)

POZADÍ COVID-19 je respirační onemocnění způsobené novým koronavirem, závažným akutním respiračním syndromem koronavirem-2 (SARS-CoV-2) a způsobuje značnou morbiditu a mortalitu. Tato klinická studie je navržena tak, aby vyhodnotila potenciál Brensocatibu jako nového hostitele řízeného terapie pro léčbu dospělých pacientů hospitalizovaných s COVID-19. Vyšetřovatelé předpokládají, že Brensocatib blokováním škodlivých neutrofilních proteáz sníží výskyt akutního poškození plic a syndromu akutní respirační tísně (ARDS) u pacientů s COVID-19, což povede ke zlepšení klinických výsledků v den 15 a den 29, tedy méně dní. závislé na kyslíku nebo mechanické ventilaci a kratší dobu hospitalizace.

Coronavirus (CoV) jsou viry s jednovláknovým obalem ribonukleové kyseliny (RNA) s pozitivním smyslem, z nichž mnohé se běžně vyskytují u lidí a způsobují mírné příznaky. Během posledních dvou desetiletí byly identifikovány nově se objevující patogenní CoV schopné způsobit život ohrožující onemocnění u lidí a zvířat, konkrétně koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu (SARS) (SARS-CoV) a koronavirus blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS-CoV).

V prosinci 2019 Wuhanský městský zdravotní výbor (Wuhan, Čína) identifikoval propuknutí případů virové pneumonie neznámé příčiny.5 U některých z těchto pacientů byla rychle identifikována RNA koronaviru. Tento nový koronavirus byl zkrácen jako SARS-COV-2 a má 89% nukleotidovou identitu s netopýřím SARS-like-CoVZXC21 a 82% s lidskou SARS-CoV. Tento nový koronavirus byl označen jako SARS-CoV-2 a onemocnění způsobené tímto virem bylo označeno jako COVID-19. Počáteční infekce byly cestování spojené s jednotlivci, kteří byli v kontaktu s Wu-chanem nebo jinými postiženými oblastmi, ale nyní se nemoc rozšířila a postihla stovky tisíc pacientů po celém světě s rozšířeným komunitním přenosem po celém světě.

Prognózy ohniska a matematické modelování naznačují, že tato čísla budou i nadále stoupat.

Celosvětové úsilí o vyhodnocení nových antivirotik a terapeutických strategií k léčbě COVID-19 zesílilo, ale dexamethason je dosud jedinou terapií, která prokázala snížení úmrtnosti na COVID-19, zatímco repasovaná antivirotika neprokázala klinické přínosy ve studii SOLIDARITY Světové zdravotnické organizace.

Úmrtnost na COVID-19 se odhaduje na 0,5 % až 3,4 % infikovaných pacientů a vyskytuje se nejčastěji kvůli rozvoji ARDS. Na rozdíl od některých, zejména bakteriálních pneumonií, u kterých se u pacientů vyskytuje akutní respirační selhání a sepse, vykazuje dynamika infekce COVID-19 pomalé zhoršování oxygenace s rozvojem bilaterálních infiltrátů u vysokého procenta pacientů, což je v souladu s rozvojem ARDS. Pacienti následně vyžadují mechanickou ventilaci.

Léčby, které by mohly zabránit požadavku na mechanickou ventilaci nebo zkrátit dobu pobytu na jednotce intenzivní péče snížením závažnosti ARDS, jsou proto cílem číslo 1 pro terapii COVID-19.

Neutrofily u ARDS Příliv neutrofilů do extravaskulárních kompartmentů plic je definující charakteristikou ARDS. Během ARDS dochází k aktivaci cirkulujících neutrofilů, což vede ke snížení deformovatelnosti a retence v plicním kapilárním řečišti. Poté migrují přes endotel přes intersticium a epitel do samotných dýchacích cest. Jak neutrofily migrují, jsou aktivovány a uvolňují oxidanty, proteázy a extracelulární pasti neutrofilů. Všechny tyto procesy jsou důležité při zabíjení bakteriálních patogenů, ale u ARDS se tyto procesy prodlužují a překračují, což vede k progresivnímu poškození plic. Neutrofilní elastáza a další neutrofilní proteázy, jako je proteináza-3 a katepsin-G, způsobují poškození tkáně, což má za následek zvýšenou permeabilitu epitelu a endotelu, což vede k přílivu alveolárního edému bohatého na proteiny.

Mortalita u ARDS přímo koreluje s rozsahem neutrofilie v plicích. Jak klinická data na lidech, tak studie na myších prokazují klíčovou roli neutrofilů v ARDS. Deplece neutrofilů v mnoha modelech ARDS, včetně těch indukovaných lipopolysacharidem, kyselinou, poškozením plic ventilátorem, transfuzí a dalšími stimuly, snižuje závažnost akutního poškození plic, včetně poškození endoteliálně-epiteliálních buněk a kapilárně-alveolární permeability.

Předpokládá se, že neutrofilní proteázy a zejména neutrofilní elastáza jsou ústředním prvkem poškození plic vyvolaného neutrofily. Neutrofilní elastáza je serinová proteáza obsažená v primárních neutrofilních granulích, která se uvolňuje v reakci na aktivaci neutrofilů nebo tvorbu extracelulární pasti neutrofilů. Podílí se na patogenezi mnoha zánětlivých onemocnění a terapeutický vývoj inhibitorů neutrofilní elastázy pro použití u ARDS probíhá již mnoho let. Neutrofilní elastáza je výrazně zvýšena ve vzorcích lidských ARDS a bylo prokázáno, že inhibice neutrofilní elastázy snižuje poškození epitelu na mnoha zvířecích modelech poškození plic napříč mnoha stimuly, včetně lipopolysacharidu (LPS), bleomycinu, ventilace, sepse a mnoha dalších. Neutrofilní elastáza je kritická pro vývoj neutrofilních extracelulárních pastí, což jsou vysoce škodlivé sítě DNA poseté proteázami a jinými toxiny odvozenými od neutrofilů. Tvorba neutrofilních extracelulárních pastí (NET) a selhání při odstraňování NET se silně podílejí na vývoji a špatných výsledcích ARDS. Inhibice neutrofilní elastázy snižuje tvorbu NET.

Terapeutický problém spočívá v tom, jak inhibovat neutrofilní elastázu, protože podávání kompetitivních inhibitorů buď orálně nebo inhalační cestou nemusí být dostatečné k blokování aktivity elastázy v plicích.

ODŮVODNĚNÍ Neutrofilní elastáza, proteináza-3 a katepsin-G jsou aktivovány během zrání neutrofilů v kostní dřeni prostřednictvím dipeptidylpeptidázy 1 (DPP1; také známé jako katepsin C), která odstraňuje N-terminální dipeptidovou sekvenci serinových proteáz neutrofilů a umožňuje aktivním enzymům Před uvolněním neutrofilů do oběhu se balí do granulí. Brensocatib (INS1007, dříve AZD7986) je perorálně podávaný selektivní, kompetitivní a reverzibilní inhibitor DPP1. Bylo prokázáno, že brensocatib inhibuje aktivitu serinové proteázy neutrofilů v krvi jak u zvířecích modelů, tak u zdravých dobrovolníků.

Výzkumníci nedávno provedli rozsáhlou studii fáze 2 s Brensocatibem u pacientů s bronchiektáziemi navrženou tak, aby otestovala, zda léčba Brensocatibem může snížit infekční exacerbace a snížit aktivitu neutrofilní elastázy v plicích u pacientů s bronchiektáziemi. Studie splnila svůj primární cílový ukazatel doby do první exacerbace a klíčový sekundární cílový ukazatel frekvence exacerbací a také prokázala výrazné snížení koncentrací neutrofilní elastázy ve sputu. Vzhledem k potřebě nahradit cirkulující zásobu neutrofilů novými neutrofily s deficitem elastázy se účinek Brensocatibu neprojeví okamžitě, ale spíše po několika dnech. Koncentrace elastázy byly sníženy v prvním časovém bodě 14. dne ve studii fáze 2, přičemž velmi velké snížení bylo pozorováno ve druhém časovém bodě 28. dne.

V kohortě 191 hospitalizovaných pacientů s COVID-19 s dokončeným výsledkem byl medián doby od začátku nemoci do propuštění 22,0 dnů (IQR 18,0-25,0) a medián doby do smrti 18,5 dnů ( 15,0-22,0). 32 pacientů (17 %) vyžadovalo invazivní mechanickou ventilaci a medián doby od začátku do umělé ventilace byl 14,5 dne. Vyšetřovatelé předpokládají, že mechanismus účinku Brensocatibu na snížení aktivity proteázy bude rychlejší u pacientů s COVID-19 ve srovnání s bronchiektáziemi kvůli rychlejšímu obratu neutrofilů při akutním onemocnění. Cílem je otestovat, zda snížením aktivity neutrofilní proteázy v neutrofilech mohou výzkumníci zabránit nebo zvrátit rozvoj ARDS, a tím zlepšit výsledky u jedinců s infekcí COVID-19.