STOP-COVID19: Teste de superioridade da inibição da protease no COVID-19 (STOP-COVID19)

ANTECEDENTES COVID-19 é uma doença respiratória causada por um novo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2 (SARS-CoV-2) e causa morbidade e mortalidade substanciais. Este ensaio clínico foi concebido para avaliar o potencial de Brensocatib como um novo hospedeiro dirigido terapia para o tratamento de pacientes adultos hospitalizados com COVID-19. Os investigadores levantam a hipótese de que o Brensocatib, ao bloquear as proteases prejudiciais dos neutrófilos, reduzirá a incidência de lesão pulmonar aguda e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) em pacientes com COVID-19, resultando em melhores resultados clínicos no dia 15 e no dia 29, menos dias dependentes de oxigênio ou ventilação mecânica e menor tempo de internação.

Os coronavírus (CoVs) são vírus de ácido ribonucléico (RNA) de cadeia simples de sentido positivo, muitos dos quais são comumente encontrados em humanos e causam sintomas leves. Nas últimas duas décadas, foram identificados CoVs patogênicos emergentes capazes de causar doenças com risco de vida em humanos e animais, como o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS) (SARS-CoV) e o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV).

Em dezembro de 2019, o Comitê Municipal de Saúde de Wuhan (Wuhan, China) identificou um surto de casos de pneumonia viral de causa desconhecida.5 O RNA do coronavírus foi rapidamente identificado em alguns desses pacientes. Este novo coronavírus foi abreviado como SARS-COV-2 e tem 89% de identidade de nucleotídeos com o SARS-like-CoVZXC21 de morcego e 82% com a do SARS-CoV humano. Este novo coronavírus foi designado SARS-CoV-2, e a doença causada por este vírus foi designada COVID-19. As infecções iniciais foram viagens associadas a indivíduos que tiveram contato com Wuhan ou outras áreas afetadas, mas a doença agora se espalhou para afetar centenas de milhares de pacientes em todo o mundo, com transmissão comunitária generalizada em todo o mundo.

A previsão de surtos e a modelagem matemática sugerem que esses números continuarão a aumentar.

Os esforços globais para avaliar novos antivirais e estratégias terapêuticas para tratar o COVID-19 se intensificaram, mas até o momento a dexametasona é a única terapia que demonstrou reduzir a mortalidade no COVID-19, enquanto os medicamentos antivirais reaproveitados não mostraram benefícios clínicos no estudo SOLIDARITY da Organização Mundial da Saúde.

A mortalidade por COVID-19 foi estimada entre 0,5% e 3,4% dos pacientes infectados e ocorre com mais frequência devido ao desenvolvimento de SDRA. Em contraste com algumas pneumonias, particularmente bacterianas, nas quais os pacientes apresentam insuficiência respiratória aguda e sepse, a dinâmica da infecção por COVID-19 demonstra uma lenta deterioração da oxigenação com o desenvolvimento de infiltrados bilaterais em uma alta proporção de pacientes, consistente com o desenvolvimento de ARDS. Posteriormente, os pacientes necessitam de ventilação mecânica.

Os tratamentos que podem impedir a necessidade de ventilação mecânica ou encurtar a duração da internação na unidade de terapia intensiva, reduzindo a gravidade da SDRA, são, portanto, o alvo número 1 da terapia com COVID-19.

Neutrófilos na SDRA O influxo de neutrófilos para os compartimentos extravasculares dos pulmões é uma característica definidora da SDRA. Durante a SDRA, os neutrófilos circulantes tornam-se preparados, resultando em redução da deformabilidade e retenção no leito capilar pulmonar. Eles então migram através do endotélio através do interstício e do epitélio para as próprias vias aéreas. À medida que os neutrófilos migram, eles são ativados e liberam oxidantes, proteases e armadilhas extracelulares de neutrófilos. Todos esses processos são importantes para matar patógenos bacterianos, mas na SDRA esses processos tornam-se prolongados e excessivos, levando a danos pulmonares progressivos. A elastase de neutrófilos e outras proteases de neutrófilos, como proteinase-3 e catepsina-G, causam lesão tecidual, resultando em aumento da permeabilidade epitelial e endotelial, o que leva ao influxo de edema alveolar rico em proteínas.

A mortalidade na SDRA correlaciona-se diretamente com a extensão da neutrofilia no pulmão. Ambos os dados clínicos humanos e estudos murinos demonstram um papel fundamental para os neutrófilos na SDRA. A depleção de neutrófilos em vários modelos de SDRA, incluindo aqueles induzidos por lipopolissacarídeo, ácido, lesão pulmonar por ventilador, transfusão e outros estímulos, reduz a gravidade da lesão pulmonar aguda, incluindo dano celular endotelial-epitelial e permeabilidade capilar-alveolar.

Acredita-se que as proteases de neutrófilos e particularmente a elastase de neutrófilos sejam centrais para o dano pulmonar induzido por neutrófilos. A elastase de neutrófilos é uma serina protease contida nos grânulos de neutrófilos primários que é liberada em resposta à ativação de neutrófilos ou à formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos. Está envolvido na patogênese de múltiplas doenças inflamatórias e o desenvolvimento terapêutico de inibidores da elastase de neutrófilos para uso na SDRA está em andamento há muitos anos. A elastase de neutrófilos é acentuadamente elevada em amostras de SDRA humana e a inibição da elastase de neutrófilos demonstrou reduzir a lesão epitelial em vários modelos animais de lesão pulmonar em vários estímulos, incluindo lipopolissacarídeo (LPS), bleomicina, ventilação, sepse e muitos outros. A elastase de neutrófilos é crítica para o desenvolvimento de armadilhas extracelulares de neutrófilos, que são teias de DNA altamente prejudiciais repletas de proteases e outras toxinas derivadas de neutrófilos. A formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET) e a falha em eliminar NETs têm sido fortemente implicadas no desenvolvimento e resultados ruins da SDRA. A inibição da elastase neutrofílica reduz a formação de NETs.

Um desafio terapêutico tem sido como inibir a elastase dos neutrófilos, uma vez que a administração de inibidores competitivos por via oral ou inalatória pode não ser suficiente para bloquear a atividade da elastase no pulmão.

JUSTIFICATIVA A elastase de neutrófilos, proteinase-3 e catepsina-G são ativadas durante a maturação dos neutrófilos na medula óssea através da dipeptidil peptidase 1 (DPP1; também conhecida como catepsina C), que remove a sequência dipeptídica N-terminal das serina proteases de neutrófilos, permitindo que as enzimas ativas ser embalado em grânulos antes da liberação de neutrófilos na circulação. Brensocatib (INS1007, anteriormente AZD7986) é um inibidor seletivo, competitivo e reversível de DPP1 administrado por via oral. O brensocatib demonstrou inibir a atividade da serina protease de neutrófilos no sangue, tanto em modelos animais como em voluntários saudáveis.

Os investigadores conduziram recentemente um grande estudo de fase 2 de Brensocatib em pacientes com bronquiectasia, projetado para testar se o tratamento com Brensocatib poderia reduzir as exacerbações infecciosas e reduzir a atividade da elastase dos neutrófilos no pulmão em pacientes com bronquiectasia. O estudo atingiu seu objetivo primário de tempo até a primeira exacerbação e o principal objetivo secundário da frequência de exacerbações, além de mostrar reduções acentuadas nas concentrações de elastase de neutrófilos no escarro. Devido à necessidade de substituir o conjunto circulante de neutrófilos por novos neutrófilos deficientes em elastase, Brensocatib não tem efeito imediato, mas sim ao longo de vários dias. As concentrações de elastase foram reduzidas no primeiro ponto de tempo no dia 14 no estudo de fase 2, com reduções muito grandes observadas no segundo ponto de tempo no dia 28.

Em uma coorte de 191 pacientes com COVID-19 hospitalizados com desfecho completo, o tempo médio desde o início da doença até a alta foi de 22,0 dias (IQR 18,0-25,0) e o tempo médio até a morte foi de 18,5 dias ( 15·0-22·0). Trinta e dois pacientes (17%) necessitaram de ventilação mecânica invasiva e o tempo médio desde o início da ventilação mecânica foi de 14,5 dias. Os investigadores levantam a hipótese de que o mecanismo de ação do Brensocatib para reduzir a atividade da protease será mais rápido em pacientes com COVID-19 em comparação com a bronquiectasia devido a uma renovação mais rápida dos neutrófilos na doença aguda. O objetivo é testar se, reduzindo a atividade da protease neutrofílica nos neutrófilos, os investigadores podem prevenir ou reverter o desenvolvimento da SDRA e, assim, melhorar os resultados em indivíduos com infecção por COVID-19.