STOP-COVID19: Überlegenheitsversuch zur Proteasehemmung bei COVID-19 (STOP-COVID19)

HINTERGRUND COVID-19 ist eine Atemwegserkrankung, die durch ein neuartiges Coronavirus, das schwere akute respiratorische Syndrom, Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), verursacht wird und eine erhebliche Morbidität und Mortalität verursacht Therapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass Brensocatib durch Blockieren schädlicher neutrophiler Proteasen die Inzidenz von akuter Lungenverletzung und akutem Atemnotsyndrom (ARDS) bei Patienten mit COVID-19 verringern wird, was zu verbesserten klinischen Ergebnissen an Tag 15 und Tag 29, also weniger Tagen, führt Abhängigkeit von Sauerstoff oder mechanischer Beatmung und kürzerer Krankenhausaufenthalt.

Coronavirus (CoVs) sind einzelsträngig umhüllte Ribonukleinsäure (RNA)-Viren mit positivem Sinn, von denen viele häufig beim Menschen vorkommen und leichte Symptome verursachen. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden neu auftretende pathogene CoVs identifiziert, die lebensbedrohliche Krankheiten bei Menschen und Tieren verursachen können, nämlich das Coronavirus des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS) (SARS-CoV) und das Coronavirus des nahöstlichen respiratorischen Syndroms (MERS-CoV).

Im Dezember 2019 identifizierte das Gesundheitskomitee der Stadt Wuhan (Wuhan, China) einen Ausbruch viraler Lungenentzündungen mit unbekannter Ursache.5 Bei einigen dieser Patienten wurde schnell Coronavirus-RNA identifiziert. Dieses neuartige Coronavirus wurde als SARS-COV-2 abgekürzt und weist 89 % Nukleotididentität mit SARS-like-CoVZXC21 der Fledermaus und 82 % mit dem menschlichen SARS-CoV auf. Dieses neuartige Coronavirus wurde als SARS-CoV-2 bezeichnet, und die durch dieses Virus verursachte Krankheit wurde als COVID-19 bezeichnet. Ursprüngliche Infektionen waren Reisen im Zusammenhang mit Personen, die Kontakt mit Wuhan oder anderen betroffenen Gebieten hatten, aber die Krankheit hat sich inzwischen ausgebreitet und betrifft Hunderttausende von Patienten weltweit mit einer weit verbreiteten Übertragung durch die Gemeinschaft auf der ganzen Welt.

Ausbruchsprognosen und mathematische Modelle deuten darauf hin, dass diese Zahlen weiter steigen werden.

Die weltweiten Bemühungen zur Bewertung neuartiger antiviraler Medikamente und therapeutischer Strategien zur Behandlung von COVID-19 haben sich intensiviert, aber bis heute ist Dexamethason die einzige Therapie, die nachweislich die Sterblichkeit bei COVID-19 senkt, während umfunktionierte antivirale Medikamente in der SOLIDARITY-Studie der Weltgesundheitsorganisation keinen klinischen Nutzen zeigten.

Die Sterblichkeit durch COVID-19 wurde auf 0,5 % bis 3,4 % der infizierten Patienten geschätzt und tritt am häufigsten aufgrund der Entwicklung von ARDS auf. Im Gegensatz zu einigen, insbesondere bakteriellen Pneumonien, bei denen Patienten mit akutem Atemversagen und Sepsis auftreten, zeigt die Dynamik der COVID-19-Infektion eine langsame Verschlechterung der Sauerstoffversorgung mit der Entwicklung bilateraler Infiltrate bei einem hohen Anteil der Patienten, was mit der Entwicklung von AKUTES LUNGENVERSAGEN. Die Patienten benötigen anschließend eine mechanische Beatmung.

Behandlungen, die die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung verhindern oder die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation verkürzen könnten, indem sie die Schwere des ARDS verringern, sind daher das Ziel Nummer 1 für die COVID-19-Therapie.

Neutrophile bei ARDS Der Einstrom von Neutrophilen in die extravaskulären Kompartimente der Lunge ist ein definierendes Merkmal von ARDS. Während ARDS werden zirkulierende Neutrophile geprimt, was zu einer verringerten Verformbarkeit und Retention im Lungenkapillarbett führt. Sie wandern dann über das Endothel durch das Interstitium und Epithel in die Atemwege selbst. Wenn Neutrophile wandern, werden sie aktiviert und setzen Oxidantien, Proteasen und extrazelluläre Fallen für Neutrophile frei. Alle diese Prozesse sind wichtig, um bakterielle Pathogene abzutöten, aber bei ARDS werden diese Prozesse verlängert und exzessiv, was zu einer fortschreitenden Lungenschädigung führt. Neutrophile Elastase und andere neutrophile Proteasen wie Proteinase-3 und Cathepsin-G verursachen Gewebeverletzungen, die zu einer erhöhten epithelialen und endothelialen Permeabilität führen, was zum Einströmen von proteinreichen Alveolarödemen führt.

Die Sterblichkeit bei ARDS korreliert direkt mit dem Ausmaß der Neutrophilie in der Lunge. Sowohl klinische Daten am Menschen als auch Studien an Mäusen zeigen eine Schlüsselrolle für Neutrophile bei ARDS. Die Depletion von Neutrophilen in mehreren ARDS-Modellen, einschließlich solcher, die durch Lipopolysaccharid, Säure, Beatmungslungenverletzung, Transfusion und andere Stimuli induziert werden, verringert die Schwere einer akuten Lungenverletzung, einschließlich Endothel-Epithel-Zellschädigung und Kapillar-Alveolar-Permeabilität.

Es wird angenommen, dass Neutrophilen-Proteasen und insbesondere Neutrophilen-Elastase zentral für die durch Neutrophilen induzierte Lungenschädigung sind. Neutrophilen-Elastase ist eine Serinprotease, die in primären Neutrophilen-Granula enthalten ist und als Reaktion auf Neutrophilen-Aktivierung oder Neutrophilen-extrazelluläre Fallenbildung freigesetzt wird. Es ist an der Pathogenese mehrerer entzündlicher Erkrankungen beteiligt, und die therapeutische Entwicklung von Inhibitoren der neutrophilen Elastase zur Verwendung bei ARDS läuft seit vielen Jahren. Die Neutrophilen-Elastase ist in menschlichen ARDS-Proben deutlich erhöht, und es wurde gezeigt, dass die Hemmung der Neutrophilen-Elastase die Epithelschädigung in mehreren Tiermodellen der Lungenschädigung über mehrere Stimuli, einschließlich Lipopolysaccharid (LPS), Bleomycin, Beatmung, Sepsis und viele andere, reduziert. Neutrophilen-Elastase ist entscheidend für die Entwicklung von extrazellulären Neutrophilenfallen, bei denen es sich um stark schädigende DNA-Netze handelt, die mit Proteasen und anderen von Neutrophilen stammenden Toxinen übersät sind. Die Bildung von extrazellulären Fallen für neutrophile Granulozyten (NET) und das Versäumnis, NETs zu beseitigen, wurden stark mit der Entwicklung und den schlechten Ergebnissen von ARDS in Verbindung gebracht. Die Hemmung der neutrophilen Elastase reduziert die Bildung von NETs.

Eine therapeutische Herausforderung bestand darin, Neutrophilen-Elastase zu inhibieren, da die Verabreichung von kompetitiven Inhibitoren entweder oral oder über den Inhalationsweg möglicherweise nicht ausreicht, um die Elastase-Aktivität in der Lunge zu blockieren.

BEGRÜNDUNG Neutrophile Elastase, Proteinase-3 und Cathepsin-G werden während der Reifung der Neutrophilen im Knochenmark durch Dipeptidylpeptidase 1 (DPP1; auch bekannt als Cathepsin C) aktiviert, die die N-terminale Dipeptidsequenz von Neutrophilen-Serinproteasen entfernt, was aktiven Enzymen ermöglicht vor der Freisetzung von Neutrophilen in den Kreislauf zu Granulat verpackt werden. Brensocatib (INS1007, früher AZD7986) ist ein oral verabreichter selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor von DPP1. Es wurde gezeigt, dass Brensocatib die Aktivität der neutrophilen Serinprotease im Blut sowohl in Tiermodellen als auch in gesunden Probanden hemmt.

Die Forscher führten kürzlich eine große Phase-2-Studie mit Brensocatib bei Patienten mit Bronchiektasen durch, um zu testen, ob die Behandlung mit Brensocatib infektiöse Exazerbationen reduzieren und die Aktivität der neutrophilen Elastase in der Lunge bei Patienten mit Bronchiektasen reduzieren kann. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt der Zeit bis zur ersten Exazerbation und den wichtigsten sekundären Endpunkt der Häufigkeit von Exazerbationen und zeigte deutliche Verringerungen der neutrophilen Elastasekonzentrationen im Sputum. Aufgrund der Notwendigkeit, den zirkulierenden Pool von Neutrophilen durch neue Neutrophile mit Elastasemangel zu ersetzen, entfaltet Brensocatib seine Wirkung nicht sofort, sondern über mehrere Tage. Die Elastasekonzentrationen waren zum ersten Zeitpunkt an Tag 14 in der Phase-2-Studie reduziert, wobei zum zweiten Zeitpunkt an Tag 28 sehr große Reduktionen beobachtet wurden.

In einer Kohorte von 191 hospitalisierten COVID-19-Patienten mit abgeschlossenem Ergebnis betrug die mediane Zeit vom Beginn der Krankheit bis zur Entlassung 22,0 Tage (IQR 18,0-25,0) und die mediane Zeit bis zum Tod 18,5 Tage ( 15.0-22.0). Zweiunddreißig Patienten (17 %) benötigten eine invasive mechanische Beatmung und die mediane Zeit vom Beginn bis zur mechanischen Beatmung betrug 14,5 Tage. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass der Wirkmechanismus von Brensocatib zur Verringerung der Proteaseaktivität bei COVID-19-Patienten aufgrund eines schnelleren Umsatzes von Neutrophilen bei akuten Erkrankungen schneller sein wird als bei Bronchiektasen. Ziel ist es zu testen, ob die Ermittler durch die Verringerung der Neutrophilen-Protease-Aktivität in Neutrophilen die Entwicklung von ARDS verhindern oder rückgängig machen und dadurch die Ergebnisse bei Personen mit COVID-19-Infektion verbessern können.