STOP-COVID19: Proteaasin eston ylivoimakoe COVID-19:ssä (STOP-COVID19)

TAUSTA COVID-19 on uuden koronaviruksen aiheuttaman vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus-2:n (SARS-CoV-2) aiheuttama hengitystiesairaus, joka aiheuttaa huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Tämä kliininen tutkimus on suunniteltu arvioimaan Brensocatibin potentiaalia uudenlaisena isäntäohjauksena. terapia COVID-19-sairaalaan joutuneiden aikuisten potilaiden hoitoon. Tutkijat olettavat, että brensokatibi estämällä vaurioittavat neutrofiiliproteaasit vähentää akuutin keuhkovaurion ja akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) ilmaantuvuutta COVID-19-potilailla, mikä parantaa kliinisiä tuloksia päivänä 15 ja päivänä 29, vähemmän päiviä. riippuvainen hapesta tai koneellisesta ventilaatiosta ja lyhyemmästä sairaalahoidon kestosta.

Koronavirukset (CoV:t) ovat positiivisia yksijuosteisia vaipallisia ribonukleiinihappoviruksia (RNA), joista monet esiintyvät yleisesti ihmisillä ja aiheuttavat lieviä oireita. Kahden viime vuosikymmenen aikana on tunnistettu uusia patogeenisiä CoV-viruksia, jotka voivat aiheuttaa hengenvaarallisia sairauksia ihmisille ja eläimille, nimittäin vakava akuutti hengitystieoireyhtymä (SARS) -koronavirus (SARS-CoV) ja Lähi-idän hengitystieoireyhtymän koronavirus (MERS-CoV).

Joulukuussa 2019 Wuhanin kunnallinen terveyskomitea (Wuhan, Kiina) havaitsi viruksen aiheuttaman keuhkokuumetapauksen puhkeamisen, jonka syy oli tuntematon.5 Koronaviruksen RNA tunnistettiin nopeasti joissakin näistä potilaista. Tästä uudesta koronaviruksesta on annettu lyhenne SARS-COV-2, ja sen nukleotidi-identtisyys on 89 % lepakon SARS-kaltaisen CoVZXC21:n kanssa ja 82 % ihmisen SARS-CoV:n kanssa. Tämä uusi koronavirus on saanut nimen SARS-CoV-2, ja tämän viruksen aiheuttama tauti on nimetty COVID-19:ksi. Alkuperäiset infektiot liittyivät matkustamiseen henkilöihin, jotka olivat kosketuksissa Wuhaniin tai muihin sairastuneisiin alueisiin, mutta tauti on nyt levinnyt koskemaan satoihin tuhansiin potilaisiin maailmanlaajuisesti, ja se on levinnyt laajasti yhteisössä ympäri maailmaa.

Taudinpurkauksen ennustaminen ja matemaattinen mallinnus viittaavat siihen, että nämä luvut jatkavat nousuaan.

Maailmanlaajuiset ponnistelut uusien viruslääkkeiden ja terapeuttisten strategioiden arvioimiseksi COVID-19:n hoitamiseksi ovat tehostuneet, mutta toistaiseksi deksametasoni on ainoa hoitomuoto, jonka on osoitettu vähentävän kuolleisuutta COVID-19:ään, kun taas uudelleen käytettävät viruslääkkeet eivät osoittaneet kliinisiä etuja Maailman terveysjärjestön SOLIDARITY-tutkimuksessa.

COVID-19-kuolleisuuden on arvioitu olevan 0,5–3,4 prosenttia tartunnan saaneista potilaista, ja se johtuu useimmiten ARDS:n kehittymisestä. Toisin kuin joissakin, erityisesti bakteeriperäisissä keuhkokuumeissa, joissa potilailla on akuutti hengitysvajaus ja sepsis, COVID-19-infektion dynamiikka osoittaa hapettumisen hidasta heikkenemistä, jolloin suurelle osalle potilaista kehittyy molemminpuolisia infiltraatteja, mikä on johdonmukaista ARDS. Tämän jälkeen potilaat tarvitsevat koneellista ventilaatiota.

Hoidot, jotka voivat estää koneellisen ventilaation tarpeen tai lyhentää tehohoitojakson kestoa vähentämällä ARDS:n vakavuutta, ovat siksi COVID-19-hoidon ykköskohde.

Neutrofiilit ARDS:ssä Neutrofiilien sisäänvirtaus keuhkojen ekstravaskulaarisiin osiin on ARDS:n määrittelevä ominaisuus. ARDS:n aikana kiertävät neutrofiilit esikäsittelevät, mikä vähentää muodonmuutosta ja retentiota keuhkokapillaarikerroksessa. Sitten ne kulkeutuvat endoteelin läpi interstitiumin ja epiteelin kautta itse hengitysteihin. Vaeltaessaan neutrofiilit aktivoituvat ja vapauttavat hapettimia, proteaaseja ja neutrofiilien ekstrasellulaarisia ansoja. Kaikki nämä prosessit ovat tärkeitä bakteeripatogeenien tappamisessa, mutta ARDS:ssä nämä prosessit pitkittyvät ja liiallisia, mikä johtaa progressiiviseen keuhkovaurioon. Neutrofiilien elastaasi ja muut neutrofiilien proteaasit, kuten proteinaasi-3 ja katepsiini-G, aiheuttavat kudosvaurioita, mikä johtaa lisääntyneeseen epiteelin ja endoteelin läpäisevyyteen, mikä johtaa proteiinipitoisen alveolaarisen turvotuksen virtaamiseen.

ARDS-kuolleisuus korreloi suoraan neutrofilian laajuuden kanssa keuhkoissa. Sekä ihmisillä tehdyt kliiniset tiedot että hiirellä tehdyt tutkimukset osoittavat neutrofiilien keskeisen roolin ARDS:ssä. Neutrofiilien väheneminen useissa ARDS-malleissa, mukaan lukien lipopolysakkaridin, hapon, hengityslaitteen keuhkovaurion, verensiirron ja muiden ärsykkeiden aiheuttamat neutrofiilien väheneminen, vähentää akuutin keuhkovaurion vakavuutta, mukaan lukien endoteeli-epiteelisolujen vauriot ja kapillaari-alveolaarinen läpäisevyys.

Neutrofiilien proteaasien ja erityisesti neutrofiilien elastaasin uskotaan olevan keskeisiä neutrofiilien aiheuttaman keuhkovaurion kannalta. Neutrofiilien elastaasi on seriiniproteaasi, joka sisältyy primaarisiin neutrofiilirakeihin, ja joka vapautuu vasteena neutrofiilien aktivaatiolle tai neutrofiilien ekstrasellulaarisen loukun muodostumiselle. Se osallistuu useiden tulehdussairauksien patogeneesiin, ja neutrofiilien elastaasi-inhibiittoreiden terapeuttinen kehittäminen käytettäväksi ARDS:ssä on jatkunut useita vuosia. Neutrofiilien elastaasi on huomattavasti kohonnut ihmisen ARDS-näytteissä, ja neutrofiilien elastaasin estämisen on osoitettu vähentävän epiteelivaurioita useissa keuhkovaurion eläinmalleissa useissa ärsykkeissä, mukaan lukien lipopolysakkaridi (LPS), bleomysiini, ventilaatio, sepsis ja monet muut. Neutrofiilien elastaasi on kriittinen neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen kehittymiselle, jotka ovat erittäin vaurioittavia DNA-verkkoja, jotka on täynnä proteaaseja ja muita neutrofiileistä peräisin olevia toksiineja. Neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen (NET) muodostuminen ja epäonnistuminen NET:ien puhdistamisessa ovat olleet vahvasti mukana ARDS:n kehityksessä ja huonoissa tuloksissa. Neutrofiilien elastaasin esto vähentää NET:ien muodostumista.

Terapeuttinen haaste on ollut se, kuinka inhiboida neutrofiilien elastaasi, koska kilpailevien inhibiittorien antaminen joko suun kautta tai sisäänhengitettynä ei ehkä riitä estämään elastaasiaktiivisuutta keuhkoissa.

PERUSTELUT Neutrofiilien elastaasi, proteinaasi-3 ja katepsiini-G aktivoituvat neutrofiilien kypsymisen aikana luuytimessä dipeptidyylipeptidaasi 1:n (DPP1; tunnetaan myös nimellä katepsiini C) kautta, joka poistaa neutrofiilien seriiniproteaasien N-terminaalisen dipeptidisekvenssin mahdollistaen aktiivisten entsyymien pakataan rakeiksi ennen neutrofiilien vapauttamista verenkiertoon. Brensokatibi (INS1007, entinen AZD7986) on suun kautta annettava selektiivinen, kilpaileva ja palautuva DPP1:n estäjä. Brensokatibin on osoitettu estävän neutrofiilien seriiniproteaasin aktiivisuutta veressä sekä eläinmalleilla että terveillä vapaaehtoisilla.

Tutkijat suorittivat äskettäin suuren 2. vaiheen Brensocatib-tutkimuksen potilailla, joilla on keuhkoputkentulehdus. Tarkoituksena oli testata, voisiko Brensocatib-hoito vähentää infektioiden pahenemista ja vähentää neutrofiilien elastaasiaktiivisuutta keuhkoputkentulehduspotilailla. Tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtumansa ajan ensimmäiseen pahenemiseen ja keskeisen toissijaisen päätetapahtuman pahenemistiheyden sekä osoitti ysköksen neutrofiilien elastaasipitoisuuksien huomattavaa vähenemistä. Koska kiertävä neutrofiilivarasto on korvattava uusilla neutrofiileillä, joista puuttuu elastaasi, Brensocatib ei vaikuta välittömästi, vaan useiden päivien kuluessa. Elastaasipitoisuudet pienenivät ensimmäisenä ajankohtana päivänä 14 vaiheen 2 tutkimuksessa, ja erittäin suuria laskuja havaittiin toisessa ajankohtana päivänä 28.

Kohortissa, jossa oli 191 sairaalahoidossa olevaa COVID-19-potilasta, joiden lopputulos oli päättynyt, mediaaniaika sairauden alkamisesta kotiutukseen oli 22,0 päivää (IQR 18,0-25,0) ja mediaaniaika kuolemaan oli 18,5 päivää. 15,0-22,0). Kolmekymmentäkaksi potilasta (17 %) tarvitsi invasiivista mekaanista ventilaatiota ja mediaaniaika alkamisesta koneelliseen ventilaatioon oli 14,5 päivää. Tutkijat olettavat, että Brensocatibin vaikutusmekanismi proteaasiaktiivisuuden vähentämiseksi on nopeampi COVID-19-potilailla kuin keuhkoputkentulehduspotilailla, koska neutrofiilien kierto on nopeampaa akuutissa sairaudessa. Tavoitteena on testata, voivatko tutkijat ehkäistä tai kumota ARDS:n kehittymisen vähentämällä neutrofiilien proteaasiaktiivisuutta neutrofiileissä ja parantaa siten tuloksia henkilöillä, joilla on COVID-19-infektio.