Bazedoxifene 加共轭雌激素的 IIB 期试验

基线乳房 X 线照片和 RPFNA 的纳入标准

45 - 60 岁的女性。

当前的血管舒缩症状（潮热、盗汗或两者兼而有之）。 这些不需要频繁或严重，但应至少每周发生一次。 如果由于血管舒缩症状而被随机分配到候补名单，认为她们可能需要补充剂或退出的风险很高的女性不适合参加该试验。

女性必须属于以下定义的四种更年期状态类别之一。

第 1 类：临床绝经后。 45-60 岁，子宫完好且过去 12 个月没有月经。 闭经不被认为是由于子宫内膜切除术、曼月乐宫内节育器或其他抑制月经的避孕药引起的。 不需要预研究 FSH。

类别 2：晚期绝经过渡。 年龄在 45-60 岁之间，子宫完好且在资格测试前的过去 2 个月内没有月经；但是已经12个月没有闭经了。 闭经不被认为是由于子宫内膜切除术、曼月乐宫内节育器或其他抑制月经的避孕药引起的。 不需要预研究 FSH。

第三类：绝经状态不能通过月经史确定；年龄≥50。 年龄在 50-60 岁之间，之前做过子宫切除术、做过子宫内膜切除术并且随后没有月经，或者由于使用 Mirena 宫内节育器或其他类型的避孕药具导致月经受抑制。 不需要预研究 FSH。

第四类：不能通过月经史准确判断绝经状态； 45-49岁。 年龄在 45-49 岁之间，并且之前做过子宫切除术、做过子宫内膜切除术并且随后没有月经，或者由于 Mirena 宫内节育器或其他类型的避孕药具导致的月经抑制。 研究前 FSH 是必需的，并且必须≥25 mIU/ml 或机构实验室标准在绝经后范围内。

必须至少有一个卵巢。

体重指数：≤ 35 公斤/平方米

至少有一个乳房没有先前的治疗辐射，可以通过 Volpara® 软件进行评估。

生化特征显示肾功能和肝功能相当正常：在过去 12 个月内肌酐 <2.0 mg/dL，胆红素 < 2.5 mg/dL，白蛋白 > 3.4 g/dL。

风险因素/级别。 基于至少具有以下一项的患乳腺癌的中等风险：

• 60 岁或以下患有乳腺癌的一级或二级亲属；
• 既往乳腺活检显示增生性乳腺疾病，包括增生、非典型增生或无多形性证据的原位小叶癌改变
• 2 次或更多次既往活检，无论良性组织学
• 具有与乳腺癌风险增加相关的已知基因突变的女性，例如 ATM、CDH1、CHEK2、NBN、NF1、PALB2、PTEN、STK11、P53、PTEN（注意：BRCA1/2 被排除在外，因为 45 岁及以上的女性应该接受过降低风险的双侧输卵管卵巢切除术）。
• 根据 IBIS 乳腺癌风险评估工具第 8 版 (Tyrer-Cuzick) (http://www.ems-trials.org/riskevaluator/) 计算的年龄组平均人群的 10 年相对风险≥2 倍； 或 5 年盖尔模型风险≥该年龄组女性平均风险的 2 倍（根据 NCI 乳腺癌风险评估工具计算，http://www.cancer.gov/bcrisktoolmobile）。 同一年龄组女性的平均风险基于 NCI (http://srab.cancer.gov/devcan/) 提供的监测、流行病学和最终结果 (SEER) 计划。

阴道激素：低剂量阴道激素，如 Estring(®、Vagifem®、Imvexy®，或 0.5 克或更少的共轭雌激素阴道乳膏，每周两次或更少，用于治疗阴道干燥和性交痛，可继续使用相同剂量。

全身性激素：如果之前服用过口服避孕药或全身性激素替代品，例如药片、透皮贴剂、口服锭剂或注射剂，则必须在基线乳房 X 光检查和 RPFNA 之前停用 8 周或更长时间。

筛选排除标准

状况：

• 有血栓栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、中风或心肌梗塞的倾向或既往病史
• 既往双侧卵巢切除术
• BRCA1/2 有害突变
• 多形性 LCIS、DCIS、既往浸润性乳腺癌、子宫癌或卵巢癌（雌激素依赖性肿瘤）
• 当前的肾脏或肝脏疾病或肝肾功能检查有临床意义的异常。
• 已知的甲状旁腺功能减退症或近期甘油三酯 > 300 mg/dl 的病史。
• 女性对她们的血管舒缩症状感到非常痛苦，以至于她们不相信如果她们的潮热没有得到缓解，她们将无法在没有额外药物治疗的情况下继续研究 6 个月。
• 研究者认为使女性不适合进行 RPFNA 或 BZA+CE 治疗的任何其他病症或并发疾病。

药物

• 当前使用抗凝剂（必须在 FNA 前停药 3 周）
• 在基线血液、影像学研究或 RPFNA 之前的两个月（八周）内服用口服或透皮全身激素。 （请注意，如果女性在基线测试前至少使用了 2 周，则允许继续使用阴道低剂量激素制剂治疗性交困难）
• 在基线血液成像或 RPFNA 后 6 个月内服用他莫昔芬、雷洛昔芬或芳香化酶抑制剂

适用于 Volpara® 软件评估的干预阶段 BIRADs I-III 类乳房 X 线照片的纳入标准。 这必须在 RPFNA 之前的 3 个月内进行。 读出为 0 级或 IV 级的乳房 X 线照片必须在 RPFNA 或进入干预阶段之前通过其他程序解决。

对于乳房非常大的女性：必须能够在一个视图中捕捉到整个乳房。 乳房尺寸需要马赛克视图的女性将不符合条件。

Volpara® 确定的乳房纤维腺体体积如现场读取或 KUMC 必须可评估至少一个乳房，并且每个乳房平均至少 30 立方厘米（即，如果只有一个乳房可评估，则为 30 立方厘米；如果两个乳房都可评估，则为 60 立方厘米）。

RPFNA 标本必须在 KUMC 收到时状态良好，具有细胞完整性和 Thinprep® 载玻片上导管/小叶上皮细胞的证据；但不需要特定的细胞数、Ki-67 值或细胞形态学。

愿意遵守学习程序。

• 愿意在基线和 6 个月时抽取空腹血。
• 愿意在基线和 6 个月时（仅限 KUMC）进行双能 X 射线吸收测定 (iDXA)。
• 愿意在开始研究药物后 6 个月进行重复乳房 X 光检查和 RPFNA。 （仅用于候补控制的 12 个月乳房 X 光检查是可选的）
• 愿意提供个人健康史、乳腺癌和卵巢癌家族史
• 愿意接受有限的身体检查，包括心脏、肺、腹部和肝脏的评估，以及乳房检查，以及基线和 6 个月访视时的体重、身高和腰围测量
• 愿意在基线和 6 个月访视时完成更年期生活质量 (MEN-QOL) 问卷和潮热评估
• 能够理解并愿意签署参与研究的同意书
• 如果未满 55 岁，子宫功能完好，过去 12 个月有月经，丈夫/伴侣没有进行过输精管结扎术，则必须愿意使用非激素避孕措施。

研究干预（随机化）的排除标准 医学：并发疾病使潜在参与者不适合研究；出现有临床意义的肝或肾功能异常；或在乳房 X 光检查/RPFNA 和参加研究之间开始激素替代疗法。