Essai de phase IIB du bazédoxifène plus œstrogènes conjugués

Critères d'inclusion pour la mammographie de référence et RPFNA

Femmes de 45 à 60 ans.

Symptômes vasomoteurs actuels (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes ou les deux). Ceux-ci n'ont pas besoin d'être fréquents ou graves mais doivent se produire au moins une fois par semaine. Les femmes qui estiment qu'elles auraient probablement besoin d'un supplément ou courraient un risque élevé de sevrage si elles étaient randomisées sur une liste d'attente en raison de symptômes vasomoteurs ne sont pas de bonnes candidates pour cet essai.

Les femmes doivent appartenir à l'une des quatre catégories de statut ménopausique, telles que définies ci-dessous.

Catégorie 1 : Cliniquement post-ménopausique. Âge 45-60 avec un utérus intact et pas de règles au cours des 12 derniers mois. On ne pense pas que l'aménorrhée soit due à l'ablation de l'endomètre, au stérilet Mirena ou à d'autres contraceptifs supprimant les règles. Aucune étude préalable FSH n'est requise.

Catégorie 2 : transition vers la ménopause tardive. Âge 45-60 avec un utérus intact et aucune période au cours des 2 derniers mois précédant immédiatement le test d'éligibilité ; mais n'a pas été aménorrhéique depuis 12 mois. On ne pense pas que l'aménorrhée soit due à l'ablation de l'endomètre, au stérilet Mirena ou à d'autres contraceptifs supprimant les règles. Aucune étude préalable FSH n'est requise.

Catégorie 3 : le statut de la ménopause ne peut pas être déterminé par les antécédents menstruels ; âge ≥50. Âge 50-60 ans et hystérectomie antérieure, ablation de l'endomètre antérieure suivie d'une absence de règles ou suppression des menstruations due à un stérilet Mirena ou à d'autres types de contraceptifs. Aucune étude préalable FSH n'est requise.

Catégorie 4 : Le statut ménopausique ne peut pas être déterminé avec précision par les antécédents menstruels ; 45-49 ans. Âge 45-49 ans et hystérectomie antérieure, ablation de l'endomètre antérieure suivie d'une absence de règles ou suppression des menstruations due à un stérilet Mirena ou à d'autres types de contraceptifs. Une étude préalable de la FSH est requise et doit être ≥ 25 mUI/ml ou dans la plage post-ménopausique selon la norme de laboratoire de l'établissement.

Doit avoir au moins un ovaire.

IMC : ≤ 35 kg/m2

Au moins un sein sans radiothérapie préalable évaluable par le logiciel Volpara®.

Profil chimique montrant une fonction rénale et hépatique raisonnablement normale : créatinine < 2,0 mg/dL, bilirubine < 2,5 mg/dL et albumine > 3,4 g/dL au cours des 12 derniers mois.

Facteurs de risque/Niveau. Risque modéré de développer un cancer du sein basé sur au moins un des éléments suivants :

• Parent au premier ou au deuxième degré atteint d'un cancer du sein âgé de 60 ans ou moins ;
• Une biopsie mammaire antérieure montrant une maladie proliférative du sein, y compris une hyperplasie, une hyperplasie atypique ou des changements désignés comme carcinome lobulaire in situ sans signe de pléomorphisme
• 2 biopsies antérieures ou plus, quelle que soit l'histologie bénigne
• Les femmes présentant des mutations génétiques connues associées à un risque accru de cancer du sein telles que ATM, CDH1, CHEK2, NBN, NF1, PALB2, PTEN, STK11, P53, PTEN (Remarque : BRCA1/2 sont exclus car les femmes de 45 ans et plus devraient avoir subi salpingo-ovariectomie bilatérale réduisant les risques).
• Risque relatif sur 10 ans ≥ 2 fois celui de la population moyenne pour le groupe d'âge, tel que calculé par l'outil d'évaluation du risque de cancer du sein IBIS version 8 (Tyrer-Cuzick) (http://www.ems-trials.org/riskevaluator/) ; ou un risque du modèle Gail sur 5 ans ≥ 2 fois le risque moyen pour la femme pour le groupe d'âge (tel que calculé par l'outil d'évaluation du risque de cancer du sein du NCI, http://www.cancer.gov/bcrisktoolmobile). Le risque moyen pour les femmes du même groupe d'âge est basé sur le programme Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) fourni par le NCI (http://srab.cancer.gov/devcan/).

Hormones vaginales : les hormones vaginales à faible dose, telles que Estring(®, Vagifem®, Imvexy®, ou 0,5 gramme ou moins de crème vaginale à base d'œstrogènes conjugués deux fois par semaine ou moins souvent, pour la sécheresse vaginale et la dyspareunie peuvent être poursuivies à la même dose.

Hormones systémiques : si vous avez déjà pris des contraceptifs oraux ou un remplacement hormonal systémique tel que des pilules, des patchs transdermiques, des pastilles orales ou des injections, vous devez être arrêté pendant 8 semaines ou plus avant la mammographie de référence et la RPFNA.

Critères d'exclusion pour le dépistage

Conditions:

• Avoir une prédisposition ou des antécédents de thromboembolie, de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire, d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde
• Ovariectomie bilatérale antérieure
• Mutation délétère BRCA1/2
• CLIS pléomorphe, CCIS, cancer invasif antérieur du sein, de l'utérus ou de l'ovaire (néoplasie dépendante des œstrogènes)
• Maladie rénale ou hépatique actuelle ou anomalies cliniquement significatives des tests de la fonction hépatique et rénale.
• Hypoparathyroïdie connue ou antécédents récents de triglycérides > 300 mg/dl.
• Les femmes sont suffisamment affligées par leurs symptômes vasomoteurs, de sorte qu'elles ne croient pas qu'elles pourraient rester à l'étude pendant 6 mois sans médicaments supplémentaires si leurs bouffées de chaleur n'étaient pas soulagées.
• Toute autre affection ou maladie intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, fait de la femme une mauvaise candidate pour le RPFNA ou le traitement par BZA+CE.

Médicaments

• Utilisation actuelle d'anticoagulants (doit avoir cessé pendant 3 semaines avant FNA)
• Prise d'hormones systémiques orales ou transdermiques dans les deux mois (huit semaines) avant le sang de base, les études d'imagerie ou la RPFNA. (Notez que l'utilisation continue de préparations hormonales vaginales à faible dose pour la dyspareunie est autorisée si la femme était sous traitement depuis au moins 2 semaines avant le test de base)
• Prise de tamoxifène, de raloxifène ou d'un inhibiteur de l'aromatase dans les 6 mois suivant l'imagerie sanguine de base ou RPFNA

Critères d'inclusion pour la phase d'intervention Mammographie BIRAD de classe I-III adaptée à l'évaluation par le logiciel Volpara®. Cela doit être effectué dans les 3 mois précédant le RPFNA. Les mammographies lues comme classe 0 ou IV doivent être résolues avec des procédures supplémentaires avant le RPFNA ou l'entrée en phase d'intervention.

Pour les femmes aux très gros seins : le sein entier doit pouvoir être capturé en une seule vue. Les femmes dont la taille des seins nécessite des vues en mosaïque ne seront pas éligibles.

Le volume fibroglandulaire mammaire déterminé par Volpara® tel que lu sur le site ou KUMC doit être évaluable pour au moins un sein et en moyenne au moins 30 cm3 par sein (c'est-à-dire 30 cm3 si un seul sein est évaluable ; 60 cm3 si les deux seins sont évaluables).

L'échantillon RPFNA doit être reçu au KUMC en bon état avec une intégrité cellulaire et des preuves de cellules épithéliales canalaires/lobulaires sur des lames Thinprep® ; mais il n'y a aucune exigence pour un nombre de cellules spécifique, une valeur pour Ki-67 ou une cytomorphologie.

Disposé à se conformer aux procédures d'étude.

• Disposé à se faire prélever du sang à jeun au départ et à 6 mois.
• Disposé à avoir une absorptiométrie à rayons X à double énergie (iDXA) au départ et 6 mois (au KUMC uniquement).
• Disposé à subir une nouvelle mammographie et RPFNA 6 mois après le début du médicament à l'étude. (la mammographie à 12 mois pour le contrôle de la liste d'attente uniquement est facultative)
• Disposé à fournir des antécédents médicaux personnels, des antécédents familiaux de cancer du sein et de l'ovaire
• Disposé à subir un examen physique limité comprenant une évaluation du cœur, des poumons, de l'abdomen et du foie et un examen des seins, ainsi que la mesure du poids, de la taille et de la taille au départ et à la visite de 6 mois
• Disposé à remplir le questionnaire sur la qualité de vie de la ménopause (MEN-QOL) et une évaluation des bouffées de chaleur lors des visites de référence et de 6 mois
• Capable de comprendre et disposé à signer le consentement pour la participation à l'étude
• Si moins de 55 ans, que l'utérus est fonctionnellement intact et que les menstruations ont eu lieu au cours des 12 derniers mois et que le mari/partenaire n'a pas subi de vasectomie, doit accepter d'utiliser des précautions contraceptives non hormonales.

Critères d'exclusion pour l'intervention de l'étude (randomisation) Médical : maladie intercurrente qui rend le participant potentiel inapte à l'étude ; développement d'anomalies cliniquement significatives des fonctions hépatiques ou rénales ; ou commencé un traitement hormonal substitutif entre la mammographie/RPFNA et l'inscription à l'étude.