Ensayo de fase IIB de bazedoxifeno más estrógenos conjugados

Criterios de inclusión para mamografía inicial y RPFNA

Mujeres de 45 a 60 años.

Síntomas vasomotores actuales (sofocos, sudores nocturnos o ambos). Estos no necesitan ser frecuentes o severos, pero deben ocurrir al menos una vez a la semana. Las mujeres que sienten que probablemente necesitarían un suplemento o estarían en alto riesgo de abstinencia si fueran asignadas al azar a la lista de espera debido a síntomas vasomotores no son buenas candidatas para este ensayo.

Las mujeres deben estar en una de las cuatro categorías de estado menopáusico, como se define a continuación.

Categoría 1: clínicamente posmenopáusicas. Edad 45-60 con útero intacto y sin períodos en los últimos 12 meses. No se cree que la amenorrea se deba a la ablación endometrial, el DIU Mirena u otros anticonceptivos que suprimen la menstruación. No se requiere FSH previa al estudio.

Categoría 2: Transición a la menopausia tardía. 45 a 60 años de edad con útero intacto y sin períodos en los últimos 2 meses inmediatamente anteriores a la prueba de elegibilidad; pero no ha tenido amenorrea durante 12 meses. No se cree que la amenorrea se deba a la ablación endometrial, el DIU Mirena u otros anticonceptivos que suprimen la menstruación. No se requiere FSH previa al estudio.

Categoría 3: el estado de la menopausia no puede determinarse por el historial menstrual; edad ≥50 años. Edad 50-60 e histerectomía previa, ablación endometrial previa con posterior falta de períodos o supresión de la menstruación debido a DIU Mirena u otros tipos de anticonceptivos. No se requiere FSH previa al estudio.

Categoría 4: el estado menopáusico no se puede determinar con precisión por el historial menstrual; edad 45-49. Edad 45-49 e histerectomía previa, ablación endometrial previa con posterior falta de períodos o supresión de la menstruación debido a DIU Mirena u otros tipos de anticonceptivos. Se requiere una FSH previa al estudio y debe ser ≥25 mIU/ml o en el rango posmenopáusico según el estándar de laboratorio institucional.

Debe tener al menos un ovario.

IMC: ≤ 35 kg/m2

Al menos una mama sin radiación terapéutica previa que pueda ser valorada por el software Volpara®.

Perfil químico que muestra una función renal y hepática razonablemente normal: creatinina <2,0 mg/dl, bilirrubina <2,5 mg/dl y albúmina > 3,4 g/dl en los últimos 12 meses.

Factores de Riesgo/Nivel. Riesgo moderado de desarrollar cáncer de mama basado en tener al menos uno de los siguientes:

• Familiar de primer o segundo grado con cáncer de mama de 60 años o menos;
• Una biopsia mamaria previa que muestre enfermedad mamaria proliferativa, incluida hiperplasia, hiperplasia atípica o cambios designados como carcinoma lobulillar in situ sin evidencia de pleomorfismo
• 2 o más biopsias previas independientemente de la histología benigna
• Mujeres con mutaciones genéticas conocidas asociadas con un mayor riesgo de cáncer de mama, como ATM, CDH1, CHEK2, NBN, NF1, PALB2, PTEN, STK11, P53, PTEN (Nota: BRCA1/2 están excluidas porque las mujeres de 45 años o más deberían haberse sometido a salpingo-ooforectomía bilateral reductora de riesgo).
• riesgo relativo a 10 años de ≥2 veces el de la población promedio por grupo de edad según lo calculado por la herramienta de evaluación de riesgo de cáncer de mama IBIS versión 8 (Tyrer-Cuzick) (http://www.ems-trials.org/riskevaluator/); o un riesgo modelo de Gail a 5 años de ≥2 veces el riesgo promedio de la mujer por grupo de edad (según lo calculado por la Herramienta de evaluación de riesgo de cáncer de mama del NCI, http://www.cancer.gov/bcrisktoolmobile). El riesgo promedio para las mujeres en el mismo grupo de edad se basa en el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) proporcionado por el NCI (http://srab.cancer.gov/devcan/).

Hormonas vaginales: Las hormonas vaginales en dosis bajas, como Estring(®, Vagifem®, Imvexy®, o 0,5 gramos o menos de crema vaginal de estrógeno conjugado dos veces por semana o con menos frecuencia, para la sequedad vaginal y la dispareunia, se pueden continuar con la misma dosis.

Hormonas sistémicas: si anteriormente tomó anticonceptivos orales o reemplazo hormonal sistémico, como píldoras, parches transdérmicos, trociscos orales o inyecciones, debe suspenderlos durante 8 semanas o más antes de la mamografía de referencia y la RPFNA.

Criterios de exclusión para la detección

Condiciones:

• Tener predisposición o antecedentes de tromboembolismo, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio.
• Ovariectomía bilateral previa
• Mutación deletérea BRCA1/2
• CLIS pleomórfico, CDIS, cáncer invasivo previo de mama, útero u ovario (neoplasia dependiente de estrógenos)
• Enfermedad renal o hepática actual o anomalías clínicamente significativas de las pruebas de función hepática y renal.
• Hipoparatiroidismo conocido o historia reciente de triglicéridos > 300 mg/dl.
• Las mujeres están tan angustiadas por sus síntomas vasomotores que no creen que puedan permanecer en el estudio durante 6 meses sin medicamentos adicionales si sus sofocos no se alivian.
• Cualquier otra condición o enfermedad intercurrente que a juicio del investigador haga a la mujer mala candidata para RPFNA o tratamiento con BZA+CE.

medicamentos

• Uso actual de anticoagulantes (debe haberlos interrumpido durante 3 semanas antes de la FNA)
• Tomar hormonas sistémicas orales o transdérmicas dentro de los dos meses (ocho semanas) antes de los estudios basales de sangre, imágenes o RPFNA. (Tenga en cuenta que se permite el uso continuado de preparaciones hormonales vaginales en dosis bajas para la dispareunia si la mujer las ha estado tomando durante al menos 2 semanas antes de la prueba inicial)
• Tomado tamoxifeno, raloxifeno o un inhibidor de la aromatasa dentro de los 6 meses posteriores a la toma de imágenes de sangre de referencia o RPFNA

Criterios de Inclusión para Fase de Intervención Mamografía BIRADs Clase I-III apta para evaluación por software Volpara®. Esto debe realizarse dentro de los 3 meses anteriores a la RPFNA. Las mamografías leídas como Clase 0 o IV deben resolverse con procedimientos adicionales antes de la RPFNA o el ingreso a la fase de intervención.

Para mujeres con senos muy grandes: se debe poder capturar todo el seno en una sola vista. Las mujeres cuyo tamaño de senos requiera vistas de mosaico no serán elegibles.

El volumen fibroglandular del seno determinado por Volpara® según la lectura en el sitio o KUMC debe ser evaluable para al menos un seno y un promedio de al menos 30 cm3 por seno (es decir, 30 cm3 si solo se puede evaluar un seno; 60 cm3 si se pueden evaluar ambos senos).

La muestra RPFNA debe recibirse en KUMC en buenas condiciones con integridad celular y evidencia de células epiteliales ductales/lobulillares en portaobjetos Thinprep®; pero no hay requisitos para un número de células específico, valor para Ki-67 o citomorfología.

Dispuesto a cumplir con los procedimientos de estudio.

• Dispuesto a que se le extraiga sangre en ayunas al inicio y a los 6 meses.
• Dispuesto a someterse a una absorciometría de rayos X de energía dual (iDXA) al inicio y a los 6 meses (solo en KUMC).
• Dispuesta a repetir la mamografía y la RPFNA a los 6 meses después del inicio del fármaco del estudio. (La mamografía de 12 meses solo para el control de la lista de espera es opcional)
• Dispuesto a proporcionar antecedentes personales de salud, antecedentes familiares de cáncer de mama y de ovario
• Dispuesto a someterse a un examen físico limitado que incluya una evaluación del corazón, los pulmones, el abdomen y el hígado, y un examen de los senos, además de la medición del peso, la altura y la cintura al inicio y en la visita de los 6 meses
• Dispuesto a completar el cuestionario de calidad de vida de la menopausia (MEN-QOL) y una evaluación de sofocos al inicio y en las visitas de 6 meses
• Capaz de entender y dispuesto a firmar el consentimiento para la participación en el estudio
• Si tiene menos de 55 años y el útero está funcionalmente intacto, y el período menstrual en los últimos 12 meses y el esposo/pareja no se ha sometido a una vasectomía, debe estar dispuesta a usar precauciones anticonceptivas no hormonales.

Criterios de exclusión para la intervención del estudio (aleatorización) Médico: enfermedad intercurrente que hace que el posible participante no sea apto para el estudio; desarrollo de anomalías clínicamente significativas de las funciones hepática o renal; o comenzó la terapia de reemplazo hormonal entre la mamografía/RPFNA y la inscripción en el estudio.