Fas IIB-försök med bazedoxifen plus konjugerade östrogener

Inklusionskriterier för Baseline Mammogram och RPFNA

Kvinnor i åldern 45-60.

Aktuella vasomotoriska symtom (värmevallningar, nattliga svettningar eller båda). Dessa behöver inte vara frekventa eller allvarliga utan bör inträffa minst en gång i veckan. Kvinnor som känner att de sannolikt skulle behöva ett tillskott eller löpa hög risk för abstinens om de randomiserades till väntelistan på grund av vasomotoriska symtom är inte bra kandidater för denna prövning.

Kvinnor måste vara i någon av de fyra kategorierna av klimakteriet, enligt definitionen nedan.

Kategori 1: Kliniskt postmenopausalt. Ålder 45-60 med intakt livmoder och utan mens under de senaste 12 månaderna. Amenorré tros inte bero på endometrieablation, Mirena spiral eller andra menstruationsdämpande preventivmedel. Ingen förstudie FSH krävs.

Kategori 2: Sen menopausövergång. Ålder 45-60 med en intakt livmoder och inga mens under de senaste 2 månaderna omedelbart före behörighetstestning; men har inte varit amenorré på 12 månader. Amenorré tros inte bero på endometrieablation, Mirena spiral eller andra menstruationsdämpande preventivmedel. Ingen förstudie FSH krävs.

Kategori 3: Menopausstatus kan inte bestämmas av menstruationshistorik; ålder ≥50. Ålder 50-60 och tidigare hysterektomi, tidigare endometrieablation med efterföljande utebliven menstruation eller mensundertryckning på grund av Mirena spiral eller andra typer av preventivmedel. Ingen förstudie FSH krävs.

Kategori 4: Menopausal status kan inte exakt bestämmas av menstruationshistorik; ålder 45-49. Ålder 45-49 och tidigare hysterektomi, tidigare endometrieablation med efterföljande utebliven menstruation eller mensundertryckning på grund av Mirena IUD eller andra typer av preventivmedel. Ett FSH före studien krävs och måste vara ≥25 mIU/ml eller inom postmenopausalt område enligt institutionell laboratoriestandard.

Måste ha minst en äggstock.

BMI: ≤ 35 kg/m2

Minst ett bröst utan föregående terapeutisk strålning som kan bedömas med Volpara®-programvara.

Kemiprofil som visar någorlunda normal njur- och leverfunktion: kreatinin <2,0 mg/dL, bilirubin < 2,5 mg/dL och albumin > 3,4 g/dL under de senaste 12 månaderna.

Riskfaktorer/nivå. Måttlig risk att utveckla bröstcancer baserat på minst ett av följande:

• Första eller andra gradens släkting med bröstcancer 60 år eller yngre;
• En tidigare bröstbiopsi som visar proliferativ bröstsjukdom, inklusive hyperplasi, atypisk hyperplasi eller förändringar betecknade som lobulärt karcinom in situ utan tecken på pleomorfism
• 2 eller fler tidigare biopsier oavsett benign histologi
• Kvinnor med kända genmutationer associerade med en ökad risk för bröstcancer såsom ATM, CDH1, CHEK2, NBN, NF1, PALB2, PTEN, STK11, P53, PTEN (Obs: BRCA1/2 är uteslutna eftersom kvinnor 45 år och äldre borde ha genomgått riskreducerande bilateral salpingo-ooforektomi).
• 10-års relativ risk på ≥2X den för den genomsnittliga befolkningen för åldersgrupp, beräknad av IBIS Breast Cancer Risk Evaluation Tool version 8 (Tyrer-Cuzick) (http://www.ems-trials.org/riskevaluator/); eller en 5-årig Gail Model Risk på ≥2X den genomsnittliga risken för kvinnan för åldersgrupp (som beräknat av NCI Breast Cancer Risk Assessment Tool, http://www.cancer.gov/bcrisktoolmobile). Genomsnittlig risk för kvinnor i samma åldersgrupp baseras på programmet Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) som tillhandahålls av NCI (http://srab.cancer.gov/devcan/).

Vaginala hormoner: Lågdos vaginalhormoner, såsom Estring(®, Vagifem®, Imvexy®, eller 0,5 gram eller mindre av konjugerat östrogen vaginal kräm två gånger i veckan eller mindre ofta, för vaginal torrhet och dyspareuni kan fortsätta med samma dos.

Systemiska hormoner: Om tidigare p-piller eller systemisk hormonersättning såsom piller, depotplåster, orala pastiller eller injektioner, måste vara avstängd i 8 veckor eller mer innan baslinjemammografi och RPFNA.

Uteslutningskriterier för screening

Betingelser:

• Har en anlag för eller tidigare anamnes på tromboembolism, djup ventrombos, lungemboli, stroke eller hjärtinfarkt
• Tidigare bilateral ooforektomi
• BRCA1/2 skadlig mutation
• Pleomorf LCIS, DCIS, tidigare invasiv bröst-, livmoder- eller äggstockscancer (östrogenberoende neoplasi)
• Aktuell njur- eller leversjukdom eller kliniskt signifikanta avvikelser i lever- och njurfunktionstester.
• Känd hypoparatyreos eller nyligen anamnes med triglycerider > 300 mg/dl.
• Kvinnor är tillräckligt besvärade av sina vasomotoriska symtom, så att de inte tror att de skulle kunna stanna kvar på studien i 6 månader utan ytterligare mediciner om deras värmevallningar inte lindrades.
• Alla andra tillstånd eller interkurrent sjukdomar som enligt utredarens uppfattning gör kvinnan till en dålig kandidat för RPFNA eller behandling med BZA+CE.

Mediciner

• Aktuell användning av antikoagulantia (måste ha avbrutits i 3 veckor före FNA)
• Intag av orala eller transdermala systemiska hormoner inom två månader (åtta veckor) före baslinjeblod, bildbehandlingsstudier eller RPFNA. (Observera att fortsatt användning av vaginala lågdoshormonpreparat för dyspareuni är tillåten om kvinnan hade varit på i minst 2 veckor före baslinjetestningen)
• Tagit tamoxifen, raloxifen eller en aromatashämmare inom 6 månader efter baslinjeavbildning av blod eller RPFNA

Inklusionskriterier för interventionsfas BIRADs klass I-III mammografi lämpliga för bedömning med Volpara®-programvara. Detta måste utföras inom 3 månader före RPFNA. Mammogram som läses upp som klass 0 eller IV måste lösas med ytterligare procedurer före RPFNA eller inträde i interventionsfas.

För kvinnor med mycket stora bröst: hela bröstet måste kunna fångas i en vy. Kvinnor vars bröststorlek kräver mosaikvyer kommer inte att vara berättigade.

Volpara® fastställd fibroglandulär bröstvolym som avläst på plats eller KUMC måste kunna utvärderas för minst ett bröst och i genomsnitt vara minst 30 cm3 per bröst (dvs. 30 cm3 om endast ett bröst kan utvärderas; 60 cm3 om båda brösten kan utvärderas).

RPFNA-prov måste tas emot vid KUMC i gott skick med cellulär integritet och tecken på duktala/lobulära epitelceller på Thinprep®-objektglas; men det finns inget krav på ett specifikt cellnummer, värde för Ki-67 eller cytomorfologi.

Villig att följa studieprocedurer.

• Villig att ta fastande blod vid baslinjen och 6 månader.
• Villig att ha dubbelenergi röntgenabsorptiometri (iDXA) vid baslinjen och 6 månader (endast vid KUMC).
• Villig att ha ett upprepat mammografi och RPFNA 6 månader efter påbörjad studieläkemedel. (12-månaders mammografi endast för kontroll av väntelistan är valfritt)
• Villig att ge personlig hälsohistoria, familjehistoria av bröst- och äggstockscancer
• Villig att genomgå en begränsad fysisk undersökning inklusive utvärdering av hjärta, lungor, buk och lever, och bröstundersökning, plus vikt, längd och midjemått vid baslinjen och 6 månaders besök
• Villig att fylla i Menopaus Quality of Life (MEN-QOL) frågeformulär och en blixtbedömning vid baslinjen och 6-månadersbesök
• Kunna förstå och villig att underteckna samtycke för studiedeltagande
• Om yngre än 55 år och livmodern är funktionellt intakt och menstruationen under de senaste 12 månaderna och man/partner inte har genomgått vasektomi, måste man vara villig att använda icke-hormonella preventivmedel.

Uteslutningskriterier för studieintervention (randomisering) Medicinsk: Interkurrent sjukdom som gör potentiella deltagare olämpliga för studien; utveckling av kliniskt signifikanta abnormiteter av lever- eller njurfunktioner; eller påbörjad hormonbehandling mellan mammografi/RPFNA och inskrivning i studien.