一项评价阿普司特在慢性和复发性麻风结节性红斑患者中的疗效和安全性的研究

ENL 仅限于分类为 BL 或 LL (Ridley-Jopling) 的麻风病患者，后者又包括 WHO 定义的多菌 (MB) 患者组。 ENL 在皮肤上表现为新的、红色、疼痛和触痛的结节，通常在腿和手臂上，有时在躯干上。 ENL 的严重程度各不相同。 当反应较轻时，只有皮肤受到影响，可能会出现低烧。 反应严重时，结节多发并可破溃，其他器官可发炎，如神经、眼睛、关节、睾丸、淋巴结等。 ENL 可能发生在 MDT 治疗之前、期间或之后，以及数年后。 它可以作为单次急性发作发生，但经常会发展成具有反复发作的慢性病症。 导致 ENL 的免疫反应是由皮肤组织中大量的碎片杆菌触发的。 ENL 背后的复杂机制尚未完全了解，这使得治疗变得困难。

ENL 的治疗备受争议，也是一个非常具有挑战性的问题。 没有完全有效的普遍接受的治疗方案。 大多数 ENL 疗法旨在控制急性炎症、减轻疼痛并防止进一步的损伤或新的发作。 有几种治疗方法可用于 ENL。 轻度 ENL 的常规治疗方法是休息和服用抗炎药。 阿司匹林是最常用的抗炎药，但也对吲哚美辛、氯喹和秋水仙碱进行了测试。 没有太多证据表明这些药物比阿司匹林更有益。 对于重度 ENL，最常用的皮质类固醇泼尼松龙和氯法齐明最常用。 ENL 通常是复发性或慢性的，需要大剂量和长期疗程的泼尼松龙来控制疾病。 这会增加不良事件的风险，例如高血压或糖尿病，以及类固醇依赖性。

Apremilast 是一种新型磷酸二酯酶 4 (PDE 4) 拮抗剂，是一种口服小分子药物，通过特异性靶向中枢致病机制发挥作用，直接与 PDE-4 酶结合并规避复杂的抗原-受体相互作用免疫调节机制。 Apremilast 是一种免疫调节剂而不是免疫抑制剂。

阿普司特的抗炎作用包括

1. 增加 cAMP 水平，降低促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白细胞介素 (IL)-23、IL-12 和白三烯 B4）的水平，并增加抗炎因子的水平细胞因子（如 IL-10）
2. 与外周血单核细胞中的 toll 样受体 4 结合，进一步减少促炎细胞因子的产生
3. 降低一氧化氮合酶的活性 由于其抗炎作用，阿普司特可能在治疗对其他常规治疗无反应的麻风结节性红斑患者中发挥重要作用。

阿普司特在其他皮肤病中的用途和安全性 阿普司特已广泛用于银屑病和银屑病关节病的皮肤病学，并且已获得 FDA 批准用于这两种适应症。 多项随机对照试验 (RCT) 显示口服阿普司特对中度至重度慢性斑块状银屑病有效。 在一项涉及 352 名中度至重度银屑病成年患者的随机对照试验中，口服阿普司特耐受性良好、安全，并且当以 20 mg 每天两次或 30 mg 每天两次的剂量使用时，银屑病面积和严重程度指数 (PASI) 评分显着改善与安慰剂和较低剂量相比 (p<0.0001)。

在另一项针对 259 名银屑病患者的多中心 RCT 中，阿普司特在 12 周内显着降低了 PASI 评分，并且耐受性良好 20。

在以银屑病关节炎长期临床疗效评估 (PALACE) 为标题进行的三个项目中，当以 20 或 30 毫克的剂量每天两次服用 52 周时，阿普司特在改善肿胀关节计数和压痛关节方面显着有效在银屑病关节病中计数而没有任何严重的不良反应。

在对 15 名皮肤结节病患者进行的一项研究中，口服阿普司特 20 毫克，每天两次，显示在配对照片中产生临床改善，并显着降低结节病活动和严重程度指数 (SASI) 评分，持续 12 周治疗。 治疗是安全的，没有严重副作用的报道。

以往研究中记录的最常见药物不良反应 (ADR) 是腹泻、恶心、上呼吸道感染和头痛。 其他不良反应包括消化不良、食欲下降、偏头痛、背痛、支气管炎等。 然而，大多数这些副作用具有轻度至中度强度，具有自限性。 在 Crowley 等人的一项研究中，评估阿普司特在银屑病中的作用 (ESTEEM) 1 和 2 的疗效和安全性试验的 0 至 ≥ 156 周的安全性结果被报告，作者得出结论认为阿普司特具有可接受的安全性特征并且是尽管使用了 ≥ 156 周，但耐受性良好。 虽然没有阿普司特用于麻风病的报道，但考虑到它在其他炎症性皮肤病中的相对安全性，预期使用不会引起任何显着的不良反应。

目的和方法

主要目的 评估阿普司特对氯法齐明或米诺环素均无反应的慢性和复发性 ENL 患者的疗效

次要目标评估口服阿普司特治疗慢性复发性 ENL 的安全性并记录不良反应

材料和方法

研究时间：2018 年 11 月至 2019 年 4 月 参加试点研究的患者人数：10 这将是一项试点研究，旨在评估 Apremilast 在慢性和复发性麻风病结节性红斑 (ENL) 中的疗效和安全性，在皮肤科进行，在获得机构伦理委员会的批准后，性病学和麻风病学、PGIMER、昌迪加尔。

定义 麻风病患者出现大量皮下压痛性皮损时，诊断为麻风结节性红斑 (ENL)。 系统特征单独记录，包括：发热（体温>38°C）、神经炎、关节痛、骨压痛、睾丸炎、虹膜炎、水肿、不适、厌食和淋巴结肿大

慢性 ENL：ENL 发生 24 周或更长时间，在此期间患者需要连续进行 ENL 治疗，或者任何无治疗期为 27 天或更短。

复发性 ENL：如果患者在停止 ENL 治疗后 28 天或更长时间发生第二次或后续 ENL 发作

数据收集 将对所有诊断为慢性和复发性 ENL 的患者进行资格筛选。 在研究期间给予同意并符合资格标准的患者将被连续纳入研究。

要使用的药物协议：

口服阿普司特片剂 30 mg，每天两次，在初始滴定计划后持续 6 个月。

滴定程序如下：

研究患者将接受口服阿普司特治疗，初始剂量为每天一次 10 毫克，在开始治疗的第 1 周结束前逐渐增加至每天两次 30 毫克的最大治疗剂量。

治疗将持续到 6 个月，我们将逐渐减少类固醇 10 毫克/2 周，直到 20 毫克，然后 5 毫克/2 周，直到停用类固醇。

如果患者在治疗后恶化或在开始治疗后出现任何严重的不良事件，他将退出研究。

如果对治疗没有反应，并且在治疗 12 周后我们无法逐渐减少类固醇，那么患者将从研究中退出。

统计分析 将使用社会科学统计包（SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，20.0 版 Windows）进行统计分析。 所有定量变量（年龄、症状持续时间、发病年龄）将使用中心位置测量（平均值、中位数）和分散测量（标准差和标准误差）进行估计。 数据的正态性将通过 Kolmogorov Smirnov 正态性检验的措施来检查。 对于正态分布的数据，均值将使用学生 t 检验进行比较。 对于偏斜数据或分数，将应用 Mann-Whitney 检验，并且还将计算 IQR。 对于与时间相关的变量，将应用 Wilcoxon 符号秩检验。 定性或分类变量将被描述为频率和比例。 将使用适用的卡方检验或 Fisher 精确检验来比较比例。 所有统计检验都是双侧的，并且将在 α=.05 的显着性水平下进行。

伦理理由 由于其抗炎作用，阿普司特是目前用于治疗重度银屑病和银屑病关节病患者的较新且安全的口服疗法之一。 ENL 是一种免疫介导的炎症反应，发生在多菌性麻风病患者中。 尽管 apremilast 靶向那些也与 ENL 相关的炎症介质，但 apremilast 在慢性和复发性 ENL 患者中的确切作用和可能的疗效尚不清楚，之前也没有进行过评估。 本研究旨在研究口服阿普斯特在 ENL 患者中的疗效和安全性。 所有患者将在获得知情同意后自愿招募。 因此，该研究在伦理上是合理的。

临床评估和后续访问将在预定的访问期间进行。 由于研究者将提供 apremilast，并且患者不会因参与研究而获得经济补偿，因此研究目的不会给患者带来经济负担。 患者拒绝或同意参加本研究不会改变对患者的治疗。