Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'apremilast chez les patients atteints d'érythème noueux chronique et récurrent Leprosum

L'ENL est limitée aux patients lépreux classés BL ou LL (Ridley-Jopling), qui à leur tour comprennent le groupe de patients multibacillaires (MB), tel que défini par l'OMS. L'ENL se présente sous la forme de nouveaux nodules rouges, douloureux et sensibles dans la peau, généralement sur les jambes et les bras, et parfois sur le tronc. L'ENL varie en gravité. Lorsque la réaction est légère, seule la peau est affectée et il peut y avoir une fièvre légère. Lorsque la réaction est sévère, les nodules sont multiples et peuvent s'ulcérer, et d'autres organes peuvent être enflammés, tels que les nerfs, les yeux, les articulations, les testicules et les ganglions lymphatiques. L'ENL peut survenir avant, pendant ou après le traitement PCT, et plusieurs années plus tard. Elle peut survenir en un seul épisode aigu, mais se transforme fréquemment en une maladie chronique avec des épisodes récurrents. Les réponses immunitaires provoquant l'ENL sont déclenchées par des charges élevées de bacilles fragmentés dans les tissus cutanés. Les mécanismes complexes sous-jacents à l'ENL ne sont pas encore entièrement compris, ce qui rend le traitement difficile.

Le traitement de l'ENL est très débattu et constitue une question très difficile. Il n'existe pas de régime universellement accepté qui soit pleinement efficace. La plupart des thérapies pour l'ENL visent à contrôler l'inflammation aiguë, à soulager la douleur et à prévenir d'autres dommages ou de nouveaux épisodes. Plusieurs traitements sont disponibles pour l'ENL. Le traitement conventionnel de l'ENL léger est le repos et les médicaments anti-inflammatoires. L'aspirine était le médicament anti-inflammatoire le plus couramment utilisé, mais l'indométhacine, la chloroquine et la colchicine ont également été testées. Il n'y a pas beaucoup de preuves que ces médicaments sont plus bénéfiques que l'aspirine. Pour les ENL sévères, la prednisolone, le corticostéroïde le plus largement disponible, et la clofazimine sont les plus couramment utilisées. L'ENL est souvent récurrente ou chronique et nécessite des traitements prolongés et à forte dose de prednisolone pour contrôler la maladie. Cela augmente le risque d'événements indésirables, tels que l'hypertension ou le diabète, et la dépendance aux stéroïdes.

L'aprémilast est un nouvel antagoniste de la phosphodiestérase 4 (PDE 4) et une petite molécule administrée par voie orale, agit en ciblant spécifiquement un mécanisme pathogène central, en se liant directement à l'enzyme PDE-4 et en évitant les mécanismes immunorégulateurs interactifs complexes antigène-récepteur. L'aprémilast est un modulateur immunitaire plutôt qu'un immunosuppresseur.

Les actions anti-inflammatoires de l'apremilast comprennent

1. Augmentation des niveaux d'AMPc, ce qui réduit les niveaux de cytokines pro-inflammatoires (telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, l'interleukine (IL)-23, l'IL-12 et le leucotriène B4) et augmente également les niveaux d'anti-inflammatoires cytokines (telles que IL-10)
2. Se lie au récepteur de type péage 4 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique, ce qui diminue encore la production de cytokines pro-inflammatoires
3. Diminue l'activité de l'oxyde nitrique synthase En raison de ses actions anti-inflammatoires, l'apremilast peut avoir un rôle important dans le traitement des patients atteints d'érythème noueux lépreux qui n'ont pas répondu aux autres traitements conventionnels.

Utilisation et sécurité de l'aprémilast dans d'autres dermatoses L'aprémilast a été largement utilisé en dermatologie dans le psoriasis et l'arthropathie psoriasique et est approuvé par la FDA pour les deux indications. Plusieurs essais contrôlés randomisés (ECR) ont montré l'efficacité de l'apremilast oral dans le psoriasis en plaques chronique modéré à sévère. Dans un ECR portant sur 352 patients adultes atteints de psoriasis modéré à sévère, l'aprémilast par voie orale a été bien toléré, sûr et a produit une amélioration significative des scores de l'indice de zone et de gravité du psoriasis (PASI), lorsqu'il était utilisé à la dose de 20 mg deux fois par jour ou de 30 mg deux fois par jour par rapport au placebo et à des doses plus faibles (p<0,0001).

Dans un autre ECR multicentrique portant sur 259 patients atteints de psoriasis, l'apremilast a produit une réduction significative des scores PASI sur 12 semaines et a été bien toléré20.

Dans les trois programmes menés sous le titre d'évaluation à long terme de l'efficacité clinique de l'arthrite psoriasique (PALACE), lorsqu'il était administré à la dose de 20 ou 30 mg deux fois par jour pendant 52 semaines, l'apremilast était significativement efficace pour améliorer le nombre d'articulations enflées et l'articulation douloureuse compte dans l'arthropathie psoriasique sans effets indésirables graves.

Dans une étude réalisée chez 15 patients atteints de sarcoïdose cutanée, il a été démontré que l'apremilast oral à une dose de 20 mg deux fois par jour produisait une amélioration clinique sur des photographies appariées ainsi qu'une diminution significative des scores d'activité et de gravité de la sarcoïdose (SASI) avec 12 semaines de thérapie. La thérapie était sûre et aucun effet secondaire grave n'a été signalé.

Les réactions indésirables aux médicaments les plus courantes enregistrées dans les études précédentes étaient la diarrhée, les nausées, les infections des voies respiratoires supérieures et les maux de tête. Les autres effets indésirables comprenaient la dyspepsie, la diminution de l'appétit, la migraine, les maux de dos, la bronchite, etc. Cependant, la plupart de ces effets secondaires ont une intensité légère à modérée, avec une nature spontanément résolutive. Dans une étude menée par Crowley et al, les résultats d'innocuité ont été rapportés pendant 0 à ≥ 156 semaines à partir de l'essai Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis (ESTEEM) 1 et 2 et les auteurs ont conclu que l'apremilast avait un profil d'innocuité acceptable et était bien toléré malgré une utilisation pendant ≥ 156 semaines. Bien qu'il n'y ait aucun rapport d'utilisation de l'apremilast dans la lèpre, l'utilisation ne devrait pas entraîner d'effets indésirables significatifs compte tenu de son profil d'innocuité relative dans d'autres dermatoses inflammatoires.

OBJECTIFS ET MÉTHODES

Objectif principal Évaluer l'efficacité de l'aprémilast chez les patients atteints d'ENL chronique et récurrente, qui n'ont répondu ni à la clofazimine ni à la minocycline

Objectif secondaire Évaluer le profil de sécurité et documenter les effets indésirables de l'apremilast oral dans l'ENL récurrente chronique

MATÉRIELS ET MÉTHODES

Période d'étude : novembre 2018 à avril 2019 Nombre de patients à inscrire dans l'étude pilote : 10 Il s'agira d'une étude pilote visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'apremilast dans l'érythème noueux lépreux chronique et récurrent (ENL) menée dans le service de dermatologie, Vénéréologie et Léprologie, PGIMER, Chandigarh après avoir obtenu l'approbation du comité d'éthique de l'établissement.

Définitions L'érythème noueux de la lèpre (ENL) est diagnostiqué lorsqu'un patient atteint de lèpre présente des cultures de lésions cutanées sous-cutanées sensibles. Les caractéristiques systémiques sont enregistrées séparément et comprennent : fièvre (température > 38 °C), névrite, douleurs articulaires, sensibilité osseuse, orchite, iritis, œdème, malaise, anorexie et lymphadénopathie

ENL chronique : ENL survenant pendant 24 semaines ou plus pendant lesquelles un patient a besoin d'un traitement ENL soit en continu, soit pendant une période sans traitement de 27 jours ou moins.

ENL récurrent : si un patient présente un deuxième épisode ou un épisode ultérieur d'ENL survenant 28 jours ou plus après l'arrêt du traitement de l'ENL

Collecte des données Tous les patients diagnostiqués d'ENL chronique et récurrente seront examinés pour l'éligibilité. Les patients qui donnent leur consentement et remplissent les critères d'éligibilité au cours de la période d'étude seront consécutivement inscrits dans l'étude.

Protocole médicamenteux à utiliser :

Comprimé oral d'Apremilast 30 mg deux fois par jour tous les jours pendant 6 mois après un programme de titration initial.

Le calendrier de titrage doit être le suivant :

Les patients de l'étude seront traités avec de l'apremilast par voie orale, administré initialement à une dose de 10 mg une fois par jour, augmentant progressivement pour atteindre la dose thérapeutique maximale de 30 mg deux fois par jour avant la fin de la 1ère semaine de début du traitement.

Le traitement sera poursuivi jusqu'à 6 mois et nous diminuerons les stéroïdes de 10 mg/2 semaines jusqu'à 20 mg puis de 5 mg/2 semaines jusqu'à l'arrêt des stéroïdes.

Si un patient s'aggrave après le traitement ou développe un événement indésirable grave après le début du traitement, il sera retiré de l'étude.

S'il n'y a pas de réponse au traitement et que nous ne sommes pas en mesure de diminuer les stéroïdes après 12 semaines de traitement, le patient sera retiré de l'étude.

ANALYSE STATISTIQUE L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du package statistique pour les sciences sociales (SPSS Inc., Chicago, IL, version 20.0 pour Windows). Toutes les variables quantitatives (âge, durée des symptômes, âge d'apparition) seront estimées à l'aide de mesures de localisation centrale (moyenne, médiane) et de mesures de dispersion (écart-type et erreur-type). La normalité des données sera vérifiée par des mesures de tests de normalité de Kolmogorov Smirnov. Pour les données distribuées normalement, les moyennes seront comparées à l'aide du test t de Student. Pour les données asymétriques ou pour les scores, le test de Mann-Whitney sera appliqué et l'IQR sera également calculé. Pour les variables liées au temps, le test de rang signé de Wilcoxon sera appliqué. Les variables qualitatives ou catégorielles seront décrites comme des fréquences et des proportions. Les proportions seront comparées à l'aide du Chi carré ou du test exact de Fisher, selon le cas. Tous les tests statistiques seront bilatéraux et seront effectués à un seuil de signification de α=0,05.

JUSTIFICATION ÉTHIQUE L'aprémilast est l'un des traitements oraux les plus récents et les plus sûrs actuellement utilisés pour traiter les patients atteints de psoriasis sévère et d'arthropathie psoriasique en raison de ses effets anti-inflammatoires. L'ENL est une réponse inflammatoire à médiation immunitaire survenant chez les patients atteints de lèpre multibacillaire. Bien que l'apremilast cible ces médiateurs inflammatoires, qui sont également impliqués dans l'ENL, le rôle exact et l'efficacité possible de l'apremilast chez les patients atteints d'ENL chronique et récurrent ne sont pas encore clairs et n'ont pas été évalués auparavant. Cette étude vise à étudier l'efficacité et l'innocuité de l'apremilast oral chez les patients ENL. Tous les patients seront recrutés volontairement après avoir obtenu leur consentement éclairé. Par conséquent, l'étude est éthiquement justifiée.

L'évaluation clinique et les visites de suivi seront effectuées lors des visites prévues. Il n'y aura pas de charge financière pour le patient dans le cadre de l'étude car l'apremilast sera fourni par les investigateurs et les patients ne seront pas indemnisés financièrement pour leur participation à l'étude. Le traitement du patient ne sera pas modifié par le refus ou l'accord du patient de participer à cette étude.