Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti Apremilastu u pacientů s chronickým a recidivujícím erytémem Nodosum leprosum

ENL se omezuje na pacienty s leprou klasifikované jako BL nebo LL (Ridley-Jopling), kteří zase zahrnují skupinu pacientů s multi-bacilárními (MB) podle definice WHO. ENL se projevuje jako nové, červené, bolestivé a citlivé uzliny v kůži, obvykle na nohou a pažích a někdy i na trupu. ENL se liší v závažnosti. Když je reakce mírná, je postižena pouze kůže a může se objevit nízká horečka. Když je reakce závažná, uzliny jsou mnohočetné a mohou vředovat a mohou být zaníceny další orgány, jako jsou nervy, oči, klouby, varlata a lymfatické uzliny. ENL se může objevit před, během nebo po léčbě MDT a několik let později. Může se objevit jako jediná akutní epizoda, ale často se vyvine v chronický stav s opakujícími se epizodami. Imunitní reakce způsobující ENL jsou spouštěny vysokou zátěží fragmentovaných bacilů v kožní tkáni. Komplexní mechanismy, které jsou základem ENL, nejsou dosud plně pochopeny, což ztěžuje léčbu.

Léčba ENL je hodně diskutovaná a velmi náročná záležitost. Neexistuje žádný všeobecně uznávaný režim, který by byl plně účinný. Většina terapií pro ENL je zaměřena na kontrolu akutního zánětu, zmírnění bolesti a prevenci dalšího poškození nebo nových epizod. Pro ENL je k dispozici několik léčebných postupů. Konvenční léčba mírné ENL je klidová a protizánětlivá léčba. Aspirin byl nejčastěji používaným protizánětlivým lékem, ale byly testovány také indomethacin, chlorochin a kolchicin. Není mnoho důkazů, že by tyto léky byly prospěšnější než aspirin. U těžké ENL se nejčastěji používá prednisolon, nejdostupnější kortikosteroid, a klofazimin. ENL je často recidivující nebo chronická a vyžaduje vysoké dávky a prodloužené kúry prednisolonu pro kontrolu onemocnění. To zvyšuje riziko nežádoucích účinků, jako je hypertenze nebo diabetes a závislost na steroidech.

Apremilast je nový antagonista fosfodiesterázy 4 (PDE 4) a orálně podávaná malá molekula, působí tak, že specificky cílí na centrální patogenní mechanismus, váže se přímo na enzym PDE-4 a vyhýbá se komplexním interaktivním imunoregulačním mechanismům antigen-receptor. Apremilast je spíše imunitní modulátor než imunosupresivum.

Protizánětlivé účinky přípravku Apremilast zahrnují

1. Zvýšené hladiny cAMP, které snižují hladiny prozánětlivých cytokinů (jako je tumor nekrotizující faktor (TNF)-α, interleukin (IL)-23, IL-12 a leukotrien B4) a také zvyšují hladiny protizánětlivých cytokiny (jako je IL-10)
2. Váže se na Toll-like receptor 4 v mononukleárních buňkách periferní krve, což dále snižuje produkci prozánětlivých cytokinů
3. Snižuje aktivitu syntázy oxidu dusnatého Kvůli svým protizánětlivým účinkům může mít Apremilast významnou roli v léčbě pacientů s Erythema Nodosum Leprosum, kteří nereagovali na jinou konvenční léčbu.

Použití a bezpečnost apremilastu u jiných dermatóz Apremilast je široce používán v dermatologii u psoriázy a psoriatické artropatie a je schválen FDA pro obě indikace. Vícenásobné randomizované kontrolované studie (RCT) prokázaly účinnost perorálního apremilastu u středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy. V RCT zahrnující 352 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou byl perorální apremilast dobře tolerován, bezpečný a vedl k významnému zlepšení v oblasti psoriázy a skóre indexu závažnosti (PASI), když byl použit v dávce 20 mg dvakrát denně nebo 30 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem a nižšími dávkami (p<0,0001).

V jiné multicentrické RCT u 259 pacientů s psoriázou způsobil apremilast významné snížení skóre PASI během 12 týdnů a byl dobře tolerován20.

Ve třech programech prováděných pod názvem Psoriatická artritida Long term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE), pokud byl podáván v dávce 20 nebo 30 mg dvakrát denně po dobu 52 týdnů, byl apremilast významně účinný při zlepšování počtu oteklých kloubů a citlivého kloubu. se počítá u psoriatické artropatie bez jakýchkoliv závažných nežádoucích účinků.

Ve studii provedené u 15 pacientů s kožní sarkoidózou bylo prokázáno, že perorální apremilast v dávce 20 mg dvakrát denně způsobil klinické zlepšení na párových fotografiích a také významné snížení skóre aktivity sarkoidózy a indexu závažnosti (SASI) po 12 týdnech léčby terapie. Terapie byla bezpečná a nebyly hlášeny žádné závažné vedlejší účinky.

Nejčastější nežádoucí účinky (ADR) zaznamenané v předchozích studiích byly průjem, nauzea, infekce horních cest dýchacích a bolest hlavy. Další nežádoucí účinky zahrnovaly dyspepsii, sníženou chuť k jídlu, migrénu, bolesti zad, bronchitidu atd. Většina těchto vedlejších účinků má však mírnou až střední intenzitu, která se sama omezuje. Ve studii Crowley et al byly bezpečnostní nálezy hlášeny po dobu 0 až ≥156 týdnů ze studie účinnosti a bezpečnosti hodnotící účinky apremilastu u psoriázy (ESTEEM) 1 a 2 a autoři došli k závěru, že apremilast má přijatelný bezpečnostní profil a byl dobře snášen i přes užívání po dobu ≥ 156 týdnů. Ačkoli neexistují žádné zprávy o použití apremilastu u lepry, neočekává se, že by toto použití způsobilo nějaké významné nepříznivé účinky s ohledem na jeho relativně bezpečný profil u jiných zánětlivých dermatóz.

CÍLE A METODY

Primární cíl Zhodnotit účinnost apremilastu u pacientů s chronickou a recidivující ENL, kteří nereagovali na klofazimin ani minocyklin

Sekundární cíl Vyhodnotit bezpečnostní profil a dokumentovat nežádoucí účinky perorálního apremilastu u chronické recidivující ENL

MATERIÁLY A METODY

Období studie: listopad 2018 až duben 2019 Počet pacientů zařazených do pilotní studie: 10 Půjde o pilotní studii k posouzení účinnosti a bezpečnosti přípravku Apremilast u chronického a recidivujícího Erythema Nodosum Leprosum (ENL) prováděné na kožním oddělení, Venereologie a leprologie, PGIMER, Chandigarh po získání souhlasu od institucionální etické komise.

Definice Erythema Nodosum Leprosum (ENL) je diagnostikován, když má pacient s leprou křehké podkožní kožní léze. Systémové příznaky se zaznamenávají odděleně a zahrnují: horečku (teplota >38 °C), neuritida, bolest kloubů, citlivost kostí, orchitida, iritida, edém, malátnost, anorexie a lymfadenopatie

Chronická ENL: ENL vyskytující se po dobu 24 týdnů nebo déle, během nichž pacient vyžaduje léčbu ENL buď nepřetržitě, nebo kde jakékoli období bez léčby bylo 27 dní nebo méně.

Rekurentní ENL: Pokud se u pacienta objeví druhá nebo následující epizoda ENL, ke které dojde 28 dní nebo déle po ukončení léčby ENL

Sběr dat U všech diagnostikovaných pacientů s chronickou a recidivující ENL bude proveden screening na způsobilost. Pacienti, kteří dají souhlas a splňují kritéria způsobilosti v období studie, budou postupně zařazeni do studie.

Lékový protokol, který se má použít:

Perorální tableta Apremilastu 30 mg dvakrát denně denně po dobu 6 měsíců po úvodní titraci.

Plán titrace bude následující:

Pacienti ve studii budou léčeni perorálním apremilastem, podávaným zpočátku v dávce 10 mg jednou denně, postupně se zvyšující k dosažení maximální terapeutické dávky 30 mg dvakrát denně před koncem 1. týdne zahájení terapie.

Léčba bude pokračovat do 6 měsíců a budeme snižovat steroidy o 10 mg/ 2 týdny na 20 mg a poté o 5 mg/ 2 týdny do vysazení steroidů.

Pokud se pacient po léčbě zhorší nebo se u něj po zahájení léčby objeví jakákoli závažná nežádoucí příhoda, bude ze studie vyřazen.

Pokud nedojde k žádné odpovědi na léčbu a nejsme schopni po 12 týdnech terapie snížit dávky steroidů, bude pacient ze studie vyřazen.

STATISTICKÁ ANALÝZA Statistická analýza bude provedena pomocí Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, verze 20.0 pro Windows). Všechny kvantitativní proměnné (věk, trvání příznaků, věk při nástupu) budou odhadnuty pomocí měření centrální polohy (průměr, medián) a míry rozptylu (směrodatná odchylka a standardní chyba). Normálnost dat bude kontrolována měřením Kolmogorov Smirnovových testů normality. Pro normálně rozdělená data budou průměry porovnány pomocí Studentova t-testu. Pro zkreslená data nebo pro skóre bude použit Mann-Whitney test a bude také vypočteno IQR. Pro proměnné související s časem bude použit hodnostní test Wilcoxon Signed. Kvalitativní nebo kategorické proměnné budou popsány jako frekvence a proporce. Proporce budou porovnány pomocí Chi kvadrátu nebo Fisherovým přesným testem, podle toho, co je použitelné. Všechny statistické testy budou oboustranné a budou prováděny na hladině významnosti α=,05.

ETICKÉ ZDŮVODNĚNÍ Apremilast je jedna z novějších a bezpečných perorálních terapií, které se v současnosti používají k léčbě pacientů s těžkou psoriázou a psoriatickou artropatií díky svým protizánětlivým účinkům. ENL je imunitně zprostředkovaná zánětlivá reakce vyskytující se u pacientů s multibacilární leprou. Ačkoli apremilast cílí na ty zánětlivé mediátory, které se také účastní ENL, přesná úloha a možná účinnost apremilastu u pacientů s chronickou a recidivující ENL není dosud jasná a nebyla dříve hodnocena. Tato studie si klade za cíl studovat účinnost a bezpečnost perorálního apremilastu u pacientů s ENL. Všichni pacienti budou přijati dobrovolně po získání informovaného souhlasu. Studie je tedy eticky oprávněná.

Klinické hodnocení a následné návštěvy budou prováděny během plánovaných návštěv. Pro účely studie nebude pro pacienta žádná finanční zátěž, protože apremilast bude poskytován zkoušejícími a pacienti nebudou za účast ve studii finančně kompenzováni. Léčba pacienta nebude změněna odmítnutím nebo souhlasem pacienta s účastí v této studii.