Tutkimus apremilastin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi kroonista ja toistuvaa erythema nodosum leprosum -potilailla

ENL rajoittuu leprapotilaille, jotka luokitellaan BL:ksi tai LL:ksi (Ridley-Jopling), jotka puolestaan ​​muodostavat WHO:n määrittelemän multibacillary (MB) -potilasryhmän. ENL esiintyy uusina, punaisina, kivuliaina ja aroina kyhmyinä ihossa, yleensä jaloissa ja käsivarsissa ja joskus vartalossa. ENL vaihtelee vakavuudeltaan. Kun reaktio on lievä, se vaikuttaa vain ihoon ja voi esiintyä matalaa kuumetta. Kun reaktio on vakava, kyhmyt ovat useita ja voivat haavautua ja muut elimet, kuten hermot, silmät, nivelet, kivekset ja imusolmukkeet, voivat tulehtua. ENL voi esiintyä ennen MDT-hoitoa, sen aikana tai sen jälkeen ja useita vuosia myöhemmin. Se voi esiintyä yhtenä akuuttina jaksona, mutta kehittyy usein krooniseksi tilaksi, johon liittyy toistuvia jaksoja. Immuunivasteet, jotka aiheuttavat ENL:n, laukaisevat suuret määrät pirstoutuneita basilleja ihokudoksessa. ENL:n taustalla olevia monimutkaisia ​​mekanismeja ei vielä täysin ymmärretä, mikä vaikeuttaa hoitoa.

ENL:n hoidosta keskustellaan paljon ja se on erittäin haastava kysymys. Ei ole olemassa yleisesti hyväksyttyä hoito-ohjelmaa, joka olisi täysin tehokas. Useimmat ENL-hoidot pyrkivät hallitsemaan akuuttia tulehdusta, lievittämään kipua ja estämään lisävaurioita tai uusia jaksoja. ENL:lle on saatavilla useita hoitoja. Lievän ENL:n perinteinen hoito on lepo- ja tulehduskipulääkitys. Aspiriini oli yleisimmin käytetty tulehduskipulääke, mutta myös indometasiinia, klorokiinia ja kolkisiinia on testattu. Ei ole paljon todisteita siitä, että nämä lääkkeet ovat hyödyllisempiä kuin aspiriini. Vakavan ENL:n hoidossa käytetään yleisimmin prednisolonia, laajimmin saatavilla olevaa kortikosteroidia, ja klofatsimiinia. ENL on usein toistuva tai krooninen ja vaatii suuria annoksia ja pitkiä prednisolonia taudin hallintaan. Tämä lisää haittatapahtumien, kuten verenpainetaudin tai diabeteksen, ja steroidiriippuvuuden riskiä.

Apremilast on uusi fosfodiesteraasi 4 (PDE 4) -antagonisti ja suun kautta annettava pieni molekyyli, joka vaikuttaa spesifisesti kohdentamalla keskuspatogeeniseen mekanismiin, sitoutuen suoraan PDE-4-entsyymiin ja välttäen monimutkaisia ​​antigeeni-reseptori-interaktiivisia immunosäätelymekanismeja. Apremilast on pikemminkin immuunimodulaattori kuin immunosuppressantti.

Apremilastin anti-inflammatoriset toimet sisältävät

1. Lisääntynyt cAMP-taso, joka vähentää tulehdusta edistävien sytokiinien (kuten tuumorinekroositekijä (TNF)-α, interleukiini (IL)-23, IL-12 ja leukotrieeni B4) tasoja ja lisää myös tulehdusta ehkäisevien aineiden tasoja sytokiinit (kuten IL-10)
2. Sitoutuu perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa maksun kaltaiseen reseptoriin 4, mikä edelleen vähentää tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa
3. Vähentää typpioksidisyntaasin aktiivisuutta Anti-inflammatoristen vaikutustensa vuoksi Apremilastilla voi olla merkittävä rooli Erythema Nodosum Leprosum -potilaiden hoidossa, jotka eivät ole reagoineet muihin tavanomaisiin hoitoihin.

Apremilastin käyttö ja turvallisuus muissa dermatooseissa Apremilastia on käytetty laajalti ihotautien hoidossa psoriaasissa ja psoriaattisessa artropatiassa, ja se on FDA:n hyväksymä molempiin käyttöaiheisiin. Useat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) ovat osoittaneet oraalisen apremilastin tehokkuuden kohtalaisessa tai vaikeassa kroonisessa plakkipsoriaasissa. RCT-tutkimuksessa, johon osallistui 352 keskivaikeaa tai vaikeaa psoriaasia sairastavaa aikuispotilasta, oraalinen apremilasti oli hyvin siedetty, turvallinen ja paransi merkittävästi psoriaasin alueen ja vaikeusindeksin (PASI) arvoja, kun sitä käytettiin annoksena 20 mg kahdesti vuorokaudessa tai 30 mg kahdesti vuorokaudessa. verrattuna lumelääkkeeseen ja pienempiin annoksiin (p<0,0001).

Toisessa monikeskisessä RCT:ssä 259 psoriaasipotilaalla apremilasti alensi merkittävästi PASI-pisteitä 12 viikon aikana ja se oli hyvin siedetty20.

Kolmessa nivelpsoriaasin kliinisen tehon arvioinnin (PALACE) alla suoritetussa ohjelmassa, kun apremilastia annettiin 20 tai 30 mg kahdesti vuorokaudessa 52 viikon ajan, se paransi merkittävästi turvonneiden nivelten määrää ja arkoja niveliä. lasketaan psoriaattisessa artropatiassa ilman vakavia haittavaikutuksia.

Tutkimuksessa, joka tehtiin 15 potilaalla, joilla oli ihosarkoidoosi, suun kautta otettava apremilasti 20 mg:n annoksella kahdesti vuorokaudessa todettiin parantavan kliinistä parannusta valokuvissa sekä pienentävän merkittävästi sarkoidoosin aktiivisuutta ja vakavuusindeksiä (SASI) 12 viikon kuluttua. terapiaa. Hoito oli turvallista, eikä vakavia sivuvaikutuksia raportoitu.

Yleisimmät aiemmissa tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset olivat ripuli, pahoinvointi, ylempien hengitysteiden infektio ja päänsärky. Muita haittavaikutuksia olivat dyspepsia, vähentynyt ruokahalu, migreeni, selkäkipu, keuhkoputkentulehdus jne. Useimmat näistä sivuvaikutuksista ovat kuitenkin lieviä tai kohtalaisia, ja ne ovat luonteeltaan itserajoittuvia. Crowleyn et al. tekemässä tutkimuksessa turvallisuushavaintoja raportoitiin 0–156 viikon ajan Apremilastin tehokkuutta ja turvallisuutta koskevasta tutkimuksesta, jossa arvioitiin apremilastin vaikutuksia psoriaasiin (ESTEEM) 1 ja 2, ja kirjoittajat päättelivät, että apremilastilla oli hyväksyttävä turvallisuusprofiili ja hyvin siedetty huolimatta käytöstä ≥ 156 viikon ajan. Vaikka apremilastin käytöstä spitaalissa ei ole raportoitu, käytön ei odoteta aiheuttavan merkittäviä haittavaikutuksia, koska se on suhteellisen turvallinen muissa tulehduksellisissa dermatooseissa.

TAVOITTEET JA MENETELMÄT

Ensisijainen tavoite Arvioida apremilastin tehoa kroonista ja uusiutuvaa ENL:ää sairastavilla potilailla, jotka eivät ole reagoineet klofatsimiiniin tai minosykliiniin

Toissijainen tavoite Arvioida turvallisuusprofiilia ja dokumentoida oraalisen apremilastin haittavaikutukset kroonisessa toistuvassa ENL:ssä

MATERIAALIT JA MENETELMÄT

Tutkimusjakso: marraskuusta 2018 huhtikuuhun 2019 Pilottitutkimukseen otettavien potilaiden määrä: 10 Tämä on pilottitutkimus, jossa arvioidaan Apremilastin tehoa ja turvallisuutta kroonisessa ja toistuvassa Erythema Nodosum Leprosumissa (ENL), joka suoritetaan ihotautien osastolla, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh saatuaan hyväksynnän institutionaaliselta eettiseltä komitealta.

Määritelmät Erythema Nodosum Leprosum (ENL) diagnosoidaan, kun leprapotilaalla on arkoja ihonalaisia ​​vaurioita. Systeemiset oireet kirjataan erikseen, ja niitä ovat: kuume (lämpötila > 38°C), hermotulehdus, nivelkipu, luun arkuus, orkiitti, iriitti, turvotus, huonovointisuus, anoreksia ja lymfadenopatia

Krooninen ENL: ENL, joka esiintyy vähintään 24 viikkoa ja jonka aikana potilas tarvitsee ENL-hoitoa joko jatkuvasti tai jos hoitovapaa jakso on ollut 27 päivää tai vähemmän.

Toistuva ENL: Jos potilaalla esiintyy toinen tai myöhempi ENL-jakso, joka ilmenee 28 päivää tai enemmän ENL-hoidon lopettamisen jälkeen

Tiedonkeruu Kaikkien kroonisen ja uusiutuvan ENL-potilaiden kelpoisuus seulotaan. Potilaat, jotka antavat suostumuksensa ja täyttävät kelpoisuusvaatimukset tutkimusjakson aikana, otetaan peräkkäin tutkimukseen.

Käytettävä huumeprotokolla:

Suun kautta otettava Apremilast 30 mg tabletti kahdesti päivässä vuorokaudessa 6 kuukauden ajan alkuperäisen titrausohjelman jälkeen.

Titrausaikataulu on seuraava:

Tutkimuspotilaita hoidetaan suun kautta annettavalla apremilastilla, joka annetaan aluksi 10 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa, ja sitä lisätään vähitellen maksimaaliseen terapeuttiseen annokseen 30 mg kahdesti vuorokaudessa ennen ensimmäisen hoidon aloitusviikon loppua.

Hoitoa jatketaan 6 kuukauteen asti ja vähennämme steroideja 10 mg/2 viikkoa 20 mg:aan ja sitten 5 mg/2 viikkoa steroidien käytön lopettamiseen asti.

Jos potilas pahenee hoidon jälkeen tai hänelle kehittyy vakava haittatapahtuma hoidon aloittamisen jälkeen, hänet suljetaan pois tutkimuksesta.

Jos hoito ei anna vastetta emmekä pysty vähentämään steroideja 12 viikon hoidon jälkeen, potilas poistetaan tutkimuksesta.

TILASTOINEN ANALYYSI Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä Statistical Package for Social Sciences -ohjelmaa (SPSS Inc., Chicago, IL, versio 20.0 for Windows). Kaikki kvantitatiiviset muuttujat (ikä, oireiden kesto, alkamisikä) arvioidaan käyttämällä keskeisen sijainnin mittareita (keskiarvo, mediaani) ja hajontamittauksia (keskihajonta ja keskivirhe). Tietojen normaalius tarkistetaan Kolmogorov Smirnovin normaalimittauksilla. Normaalijakauman datan keskiarvoja verrataan opiskelijan t-testillä. Vääristyneille tiedoille tai pisteille käytetään Mann-Whitneyn testiä ja IQR lasketaan myös. Aikaan liittyville muuttujille käytetään Wilcoxon Signed rank -testiä. Laadullisia tai kategorisia muuttujia kuvataan taajuuksina ja suhteina. Suhteita verrataan käyttämällä Chi-ruutua tai Fisherin tarkkaa testiä sen mukaan, kumpi on soveltuvaa. Kaikki tilastolliset testit ovat kaksipuolisia ja ne suoritetaan merkitsevyystasolla α=.05.

EETTISET PERUSTELUT Apremilast on yksi uudimmista ja turvallisista suun kautta otetuista hoidoista, joita tällä hetkellä käytetään vaikean psoriaasin ja psoriaattisen artropatian hoitoon tulehdusta ehkäisevien vaikutustensa vuoksi. ENL on immuunivälitteinen tulehdusreaktio, jota esiintyy monibasillaarista lepraa sairastavilla potilailla. Vaikka apremilast kohdistuu niihin tulehdusvälittäjiin, jotka myös ovat osallisena ENL:ssä, apremilastin tarkka rooli ja mahdollinen teho potilailla, joilla on krooninen ja uusiutuva ENL, ei ole vielä selvä, eikä sitä ole arvioitu aiemmin. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia suun kautta annetun apremilastin tehoa ja turvallisuutta ENL-potilailla. Kaikki potilaat rekrytoidaan vapaaehtoisesti saatuaan tietoisen suostumuksen. Tutkimus on siis eettisesti perusteltu.

Kliininen arviointi ja seurantakäynnit tehdään määräaikaisten käyntien aikana. Potilaalle tutkimustarkoituksessa ei aiheudu taloudellista rasitusta, sillä apremilastin antavat tutkijat, eikä potilas saa taloudellista korvausta tutkimukseen osallistumisesta. Potilaan kieltäytyminen tai suostumus tähän tutkimukseen ei muuta potilaan hoitoa.