Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de apremilast en pacientes con eritema nodoso leproso crónico y recurrente

ENL se limita a pacientes con lepra clasificados como BL o LL (Ridley-Jopling), que a su vez comprenden el grupo de pacientes multibacilares (MB), según lo define la OMS. El ENL se presenta como nódulos nuevos, rojos, dolorosos y sensibles en la piel, generalmente en las piernas y los brazos, ya veces en el tronco. ENL varía en severidad. Cuando la reacción es leve, solo se ve afectada la piel y puede haber febrícula. Cuando la reacción es grave, los nódulos son múltiples y pueden ulcerarse, y otros órganos pueden inflamarse, como los nervios, los ojos, las articulaciones, los testículos y los ganglios linfáticos. El ENL puede ocurrir antes, durante o después del tratamiento MDT y varios años después. Puede ocurrir como un episodio agudo único, pero con frecuencia se convierte en una condición crónica con episodios recurrentes. Las respuestas inmunitarias que causan ENL se desencadenan por una gran cantidad de bacilos fragmentados en el tejido de la piel. Los mecanismos complejos que subyacen al ENL aún no se comprenden por completo, lo que dificulta el tratamiento.

El tratamiento de ENL es muy debatido y un tema muy desafiante. No existe un régimen universalmente aceptado que sea completamente efectivo. La mayoría de las terapias para ENL tienen como objetivo controlar la inflamación aguda, aliviar el dolor y prevenir daños mayores o nuevos episodios. Hay varios tratamientos disponibles para ENL. El tratamiento convencional para el ENL leve es reposo y medicación antiinflamatoria. La aspirina fue el medicamento antiinflamatorio más utilizado, pero también se han probado la indometacina, la cloroquina y la colchicina. No hay mucha evidencia de que estos medicamentos sean más beneficiosos que la aspirina. Para el ENL grave, la prednisolona, ​​el corticoesteroide más ampliamente disponible, y la clofazimina son los más utilizados. El ENL a menudo es recurrente o crónico y requiere ciclos prolongados y en dosis altas de prednisolona para el control de la enfermedad. Esto aumenta el riesgo de eventos adversos, como hipertensión o diabetes, y dependencia de esteroides.

Apremilast es un nuevo antagonista de la fosfodiesterasa 4 (PDE 4) y una molécula pequeña administrada por vía oral que actúa dirigiéndose específicamente a un mecanismo patógeno central, uniéndose directamente a la enzima PDE-4 y evadiendo complejos mecanismos inmunorreguladores interactivos antígeno-receptor. Apremilast es un inmunomodulador más que un inmunosupresor.

Las acciones antiinflamatorias de Apremilast incluyen

1. Aumento de los niveles de AMPc, que reduce los niveles de citocinas proinflamatorias (como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, interleucina (IL)-23, IL-12 y leucotrieno B4) y también aumenta los niveles de antiinflamatorios. citocinas (como IL-10)
2. Se une al receptor tipo toll 4 en las células mononucleares de sangre periférica, lo que reduce aún más la producción de citocinas proinflamatorias.
3. Disminuye la actividad de la óxido nítrico sintasa Debido a sus acciones antiinflamatorias, apremilast puede tener un papel importante en el tratamiento de pacientes con eritema nodoso leproso que no han respondido a otros tratamientos convencionales.

Uso y seguridad de apremilast en otras dermatosis Apremilast se ha utilizado ampliamente en dermatología en psoriasis y artropatía psoriásica y está aprobado por la FDA para ambas indicaciones. Múltiples ensayos controlados aleatorios (ECA) han demostrado la eficacia de apremilast oral en la psoriasis en placas crónica de moderada a grave. En un ECA que involucró a 352 pacientes adultos con psoriasis moderada a severa, apremilast oral fue bien tolerado, seguro y produjo una mejoría significativa en las puntuaciones del índice de gravedad y área de psoriasis (PASI), cuando se usó en dosis de 20 mg dos veces al día o 30 mg dos veces al día. en comparación con placebo y dosis más bajas (p<0,0001).

En otro ECA multicéntrico en 259 pacientes con psoriasis, apremilast produjo una reducción significativa en las puntuaciones PASI durante 12 semanas y fue bien tolerado20.

En los tres programas realizados bajo el título de Evaluación a largo plazo de la eficacia clínica de la artritis psoriásica (PALACE), cuando se administró en dosis de 20 o 30 mg dos veces al día durante 52 semanas, apremilast fue significativamente eficaz para mejorar el número de articulaciones inflamadas y las articulaciones sensibles. cuenta en la artropatía psoriásica sin ningún efecto adverso grave.

En un estudio realizado en 15 pacientes con sarcoidosis cutánea, se demostró que apremilast oral en una dosis de 20 mg dos veces al día produce una mejoría clínica en fotografías pareadas, así como una disminución significativa en las puntuaciones del índice de actividad y gravedad de la sarcoidosis (SASI) con 12 semanas de terapia. La terapia fue segura y no se informaron efectos secundarios graves.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) más comunes registradas en estudios previos fueron diarrea, náuseas, infección del tracto respiratorio superior y dolor de cabeza. Otras RAM incluyeron dispepsia, disminución del apetito, migraña, dolor de espalda, bronquitis, etc. Sin embargo, la mayoría de estos efectos secundarios tienen una intensidad de leve a moderada, con una naturaleza autolimitada. En un estudio realizado por Crowley et al, se informaron hallazgos de seguridad durante 0 a ≥156 semanas del Ensayo de eficacia y seguridad que evalúa los efectos de apremilast en la psoriasis (ESTEEM) 1 y 2 y los autores concluyeron que apremilast tenía un perfil de seguridad aceptable y era bien tolerado a pesar del uso durante ≥156 semanas. Aunque no hay informes sobre el uso de apremilast en la lepra, no se espera que el uso cause efectos adversos significativos en vista de su perfil relativamente seguro en otras dermatosis inflamatorias.

OBJETIVOS Y MÉTODOS

Objetivo primario Evaluar la eficacia de apremilast en pacientes con ENL crónico y recurrente, que no han respondido ni a clofazimina ni a minociclina

Objetivo secundario Evaluar el perfil de seguridad y documentar los efectos adversos del apremilast oral en el ENL crónico recurrente

MATERIALES Y MÉTODOS

Período de estudio: noviembre de 2018 a abril de 2019 Número de pacientes que se inscribirán en el estudio piloto: 10 Este será un estudio piloto para evaluar la eficacia y seguridad de apremilast en el eritema nodoso leproso crónico y recurrente (ENL) realizado en el departamento de Dermatología, Venereología y Leprología, PGIMER, Chandigarh después de obtener la aprobación del comité de ética institucional.

Definiciones El eritema nodoso leproso (ENL) se diagnostica cuando un paciente con lepra tiene brotes de lesiones cutáneas subcutáneas sensibles. Las características sistémicas se registran por separado e incluyen: fiebre (temperatura >38 °C), neuritis, dolor articular, sensibilidad ósea, orquitis, iritis, edema, malestar general, anorexia y linfadenopatía.

ENL crónico: ENL que ocurre durante 24 semanas o más durante las cuales un paciente requiere tratamiento de ENL ya sea de forma continua o cuando cualquier período sin tratamiento ha sido de 27 días o menos.

ENL recurrente: si un paciente experimenta un segundo episodio o posterior de ENL que ocurre 28 días o más después de suspender el tratamiento para ENL

Recopilación de datos Todos los pacientes diagnosticados de ENL crónico y recurrente serán evaluados para la elegibilidad. Los pacientes que den su consentimiento y cumplan con los criterios de elegibilidad en el período del estudio se inscribirán consecutivamente en el estudio.

Protocolo de medicamentos a utilizar:

Tableta oral de apremilast 30 mg dos veces al día diariamente durante 6 meses después de un programa de titulación inicial.

El programa de titulación será el siguiente:

Los pacientes del estudio serán tratados con apremilast oral, administrado inicialmente a una dosis de 10 mg una vez al día, aumentando gradualmente hasta alcanzar la dosis terapéutica máxima de 30 mg dos veces al día antes del final de la primera semana de inicio de la terapia.

El tratamiento continuará hasta los 6 meses y disminuiremos los esteroides en 10 mg/ 2 semanas hasta 20 mg y luego 5 mg/ 2 semanas hasta la interrupción de los esteroides.

Si un paciente empeora después del tratamiento o desarrolla cualquier evento adverso grave después del inicio del tratamiento, será retirado del estudio.

Si no hay respuesta al tratamiento y no podemos reducir gradualmente los esteroides después de 12 semanas de terapia, se retirará al paciente del estudio.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico se realizará utilizando Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, versión 20.0 para Windows). Todas las variables cuantitativas (edad, duración de los síntomas, edad de inicio) se estimarán utilizando medidas de ubicación central (media, mediana) y medidas de dispersión (desviación estándar y error estándar). La normalidad de los datos se verificará mediante las medidas de las pruebas de normalidad de Kolmogorov Smirnov. Para datos normalmente distribuidos, las medias se compararán utilizando la prueba t de Student. Para datos asimétricos o para puntajes, se aplicará la prueba de Mann-Whitney y también se calculará el IQR. Para las variables relacionadas con el tiempo, se aplicará la prueba de rango con signo de Wilcoxon. Las variables cualitativas o categóricas se describirán como frecuencias y proporciones. Las proporciones se compararán utilizando la prueba de Chi cuadrado o exacta de Fisher, según corresponda. Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales y se realizarán a un nivel de significancia de α=.05.

JUSTIFICACIÓN ÉTICA Apremilast es una de las terapias orales más nuevas y seguras que se utilizan actualmente para el tratamiento de pacientes con psoriasis grave y artropatía psoriásica debido a sus efectos antiinflamatorios. El ENL es una respuesta inflamatoria inmunomediada que ocurre en pacientes con lepra multibacilar. Aunque apremilast se dirige a esos mediadores inflamatorios, que también están implicados en ENL, el papel exacto y la posible eficacia de apremilast en pacientes con ENL crónico y recurrente aún no está claro y no se ha evaluado antes. Este estudio tiene como objetivo estudiar la eficacia y seguridad de apremilast oral en pacientes con ENL. Todos los pacientes serán reclutados voluntariamente después de obtener el consentimiento informado. Por lo tanto, el estudio está éticamente justificado.

La evaluación clínica y las visitas de seguimiento se realizarán durante las visitas programadas. No habrá ninguna carga financiera para el paciente por el propósito del estudio, ya que los investigadores proporcionarán apremilast y los pacientes no serán compensados ​​económicamente por participar en el estudio. El tratamiento del paciente no se verá alterado por la negativa o aceptación del paciente a participar en este estudio.