Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Apremilast in pazienti con eritema nodoso leproso cronico e ricorrente

L'ENL è limitato ai pazienti affetti da lebbra classificati come BL o LL (Ridley-Jopling), che a loro volta comprendono il gruppo di pazienti multi-bacillari (MB), come definito dall'OMS. L'ENL si presenta come nuovi noduli rossi, dolorosi e teneri nella pelle, di solito sulle gambe e sulle braccia, e talvolta sul tronco. ENL varia in gravità. Quando la reazione è lieve, è interessata solo la pelle e potrebbe esserci febbre lieve. Quando la reazione è grave, i noduli sono multipli e possono ulcerarsi e altri organi possono essere infiammati, come i nervi, gli occhi, le articolazioni, i testicoli e i linfonodi. ENL può verificarsi prima, durante o dopo il trattamento MDT e diversi anni dopo. Può verificarsi come un singolo episodio acuto, ma spesso si sviluppa in una condizione cronica con episodi ricorrenti. Le risposte immunitarie che causano ENL sono innescate da elevati carichi di bacilli frammentati nel tessuto cutaneo. I complessi meccanismi alla base dell'ENL non sono ancora completamente compresi, il che rende difficile il trattamento.

Il trattamento dell'ENL è molto dibattuto ed è una questione molto impegnativa. Non esiste un regime universalmente accettato che sia pienamente efficace. La maggior parte delle terapie per ENL mira a controllare l'infiammazione acuta, alleviare il dolore e prevenire ulteriori danni o nuovi episodi. Diversi trattamenti sono disponibili per ENL. Il trattamento convenzionale per ENL lieve è il riposo e i farmaci antinfiammatori. L'aspirina era il farmaco antinfiammatorio più comunemente usato, ma sono stati testati anche indometacina, clorochina e colchicina. Non ci sono molte prove che questi farmaci siano più benefici dell'aspirina. Per l'ENL grave, sono più comunemente usati il ​​prednisolone, il corticosteroide più ampiamente disponibile, e la clofazimina. L'ENL è spesso ricorrente o cronico e richiede cicli prolungati e ad alto dosaggio di prednisolone per il controllo della malattia. Ciò aumenta il rischio di eventi avversi, come ipertensione o diabete e dipendenza da steroidi.

Apremilast è un nuovo antagonista della fosfodiesterasi 4 (PDE 4) e una piccola molecola somministrata per via orale, agisce mirando specificamente a un meccanismo patogeno centrale, legandosi direttamente all'enzima PDE-4 ed eludendo complessi meccanismi immunoregolatori interattivi antigene-recettore. Apremilast è un immunomodulatore piuttosto che un immunosoppressore.

Le azioni antinfiammatorie di Apremilast includono

1. Aumento dei livelli di cAMP, che riduce i livelli di citochine pro-infiammatorie (come il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, interleuchina (IL)-23, IL-12 e leucotriene B4) e aumenta anche i livelli di anti-infiammatori citochine (come IL-10)
2. Si lega al recettore toll-like 4 nelle cellule mononucleari del sangue periferico, che riducono ulteriormente la produzione di citochine pro-infiammatorie
3. Diminuisce l'attività dell'ossido nitrico sintasi A causa delle sue azioni antinfiammatorie, Apremilast può svolgere un ruolo significativo nel trattamento di pazienti affetti da eritema nodoso leproso che non hanno risposto ad altri trattamenti convenzionali.

Uso e sicurezza di apremilast in altre dermatosi Apremilast è stato ampiamente utilizzato in dermatologia nella psoriasi e nell'artropatia psoriasica ed è approvato dalla FDA per entrambe le indicazioni. Numerosi studi randomizzati controllati (RCT) hanno dimostrato l'efficacia di apremilast orale nella psoriasi a placche cronica da moderata a grave. In un RCT che ha coinvolto 352 pazienti adulti affetti da psoriasi da moderata a grave, apremilast per via orale è risultato ben tollerato, sicuro e ha prodotto un miglioramento significativo nei punteggi dell'indice di area e gravità della psoriasi (PASI), se utilizzato alla dose di 20 mg due volte al giorno o 30 mg due volte al giorno rispetto al placebo e a dosi inferiori (p<0,0001).

In un altro RCT multicentrico su 259 pazienti affetti da psoriasi, apremilast ha prodotto una riduzione significativa dei punteggi PASI nell'arco di 12 settimane ed è stato ben tollerato20.

Nei tre programmi condotti sotto il titolo di Psoriatic Arthritis Long Term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE), quando somministrato alla dose di 20 o 30 mg due volte al giorno per 52 settimane, apremilast si è rivelato significativamente efficace nel migliorare la conta delle articolazioni gonfie e la dolenzia articolare conta nell'artropatia psoriasica senza effetti avversi gravi.

In uno studio condotto su 15 pazienti con sarcoidosi cutanea, apremilast per via orale alla dose di 20 mg due volte al giorno, ha dimostrato di produrre un miglioramento clinico nelle fotografie accoppiate, nonché una significativa diminuzione dell'attività della sarcoidosi e dei punteggi dell'indice di gravità (SASI) con 12 settimane di terapia. La terapia era sicura e non sono stati segnalati effetti collaterali gravi.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comuni registrate in studi precedenti sono state diarrea, nausea, infezione del tratto respiratorio superiore e cefalea. Altre ADR includevano dispepsia, diminuzione dell'appetito, emicrania, mal di schiena, bronchite ecc. Tuttavia, la maggior parte di questi effetti collaterali ha un'intensità da lieve a moderata, con natura autolimitante. In uno studio di Crowley et al, i risultati sulla sicurezza sono stati riportati da 0 a ≥156 settimane dall'Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis (ESTEEM) 1 e 2 e gli autori hanno concluso che apremilast aveva un profilo di sicurezza accettabile ed era ben tollerato nonostante l'uso per ≥156 settimane. Sebbene non vi siano segnalazioni sull'uso di apremilast nella lebbra, non si prevede che l'uso causi effetti avversi significativi in ​​considerazione del suo profilo di relativa sicurezza in altre dermatosi infiammatorie.

OBIETTIVI E METODI

Obiettivo primario Valutare l'efficacia di apremilast nei pazienti con ENL cronico e ricorrente, che non hanno risposto né alla clofazimina né alla minociclina

Obiettivo secondario Valutare il profilo di sicurezza e documentare gli effetti avversi di apremilast orale nell'ENL ricorrente cronica

MATERIALI E METODI

Periodo dello studio: da novembre 2018 ad aprile 2019 Numero di pazienti da arruolare nello studio pilota: 10 Questo sarà uno studio pilota per valutare l'efficacia e la sicurezza di Apremilast nell'eritema nodoso leproso (ENL) cronico e ricorrente condotto nel dipartimento di Dermatologia, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh dopo aver ottenuto l'approvazione del comitato etico istituzionale.

Definizioni L'eritema nodoso leproso (ENL) viene diagnosticato quando un paziente affetto da lebbra presenta raccolte di lesioni cutanee sottocutanee dolenti. Le caratteristiche sistemiche sono registrate separatamente e includono: febbre (temperatura >38°C), neurite, dolori articolari, dolorabilità ossea, orchite, irite, edema, malessere, anoressia e linfoadenopatia

ENL cronico: ENL che si verifica per 24 settimane o più durante il quale un paziente richiede un trattamento ENL in modo continuo o in cui qualsiasi periodo senza trattamento è stato di 27 giorni o meno.

ENL ricorrente: se un paziente manifesta un secondo o successivo episodio di ENL che si verifica 28 giorni o più dopo l'interruzione del trattamento per ENL

Raccolta dati Tutti i pazienti con diagnosi di ENL cronico e ricorrente saranno sottoposti a screening per l'idoneità. I pazienti che danno il consenso e soddisfano i criteri di ammissibilità nel periodo di studio saranno consecutivamente arruolati nello studio.

Protocollo farmacologico da utilizzare:

Compressa orale di Apremilast 30 mg due volte al giorno al giorno per 6 mesi dopo un programma di titolazione iniziale.

Il programma di titolazione deve essere il seguente:

I pazienti dello studio saranno trattati con apremilast orale, somministrato inizialmente una dose di 10 mg una volta al giorno, aumentando gradualmente fino a raggiungere il dosaggio terapeutico massimo di 30 mg due volte al giorno prima della fine della prima settimana dall'inizio della terapia.

Il trattamento continuerà fino a 6 mesi e ridurremo gli steroidi di 10 mg/2 settimane fino a 20 mg e poi di 5 mg/2 settimane fino all'interruzione degli steroidi.

Se un paziente peggiora dopo il trattamento o sviluppa eventi avversi gravi dopo l'inizio del trattamento, verrà ritirato dallo studio.

Se non vi è risposta al trattamento e non siamo in grado di ridurre gradualmente gli steroidi dopo 12 settimane di terapia, il paziente verrà ritirato dallo studio.

ANALISI STATISTICA L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, versione 20.0 per Windows). Tutte le variabili quantitative (età, durata dei sintomi, età di insorgenza) saranno stimate utilizzando misure di localizzazione centrale (media, mediana) e misure di dispersione (deviazione standard ed errore standard). La normalità dei dati sarà verificata mediante misure dei test di normalità di Kolmogorov Smirnov. Per i dati normalmente distribuiti le medie saranno confrontate utilizzando il test t di Student. Per i dati distorti o per i punteggi, verrà applicato il test di Mann-Whitney e verrà calcolato anche l'IQR. Per le variabili relative al tempo, verrà applicato il Wilcoxon Signed rank test. Le variabili qualitative o categoriche saranno descritte come frequenze e proporzioni. Le proporzioni saranno confrontate utilizzando il Chi quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda di quale sia applicabile. Tutti i test statistici saranno bilaterali e saranno eseguiti a un livello di significatività di α=.05.

GIUSTIFICAZIONE ETICA Apremilast è una delle terapie orali più nuove e sicure attualmente utilizzate per il trattamento di pazienti con psoriasi grave e artropatia psoriasica grazie ai suoi effetti antinfiammatori. ENL è una risposta infiammatoria immuno-mediata che si verifica nei pazienti con lebbra multibacillare. Sebbene apremilast si rivolga a quei mediatori dell'infiammazione, anch'essi implicati nell'ENL, il ruolo esatto e la possibile efficacia di apremilast nei pazienti con ENL cronico e ricorrente non è ancora chiaro e non è stato valutato in precedenza. Questo studio mira a studiare l'efficacia e la sicurezza di apremilast orale nei pazienti ENL. Tutti i pazienti saranno reclutati volontariamente dopo aver ottenuto il consenso informato. Quindi, lo studio è eticamente giustificato.

La valutazione clinica e le visite di follow-up verranno eseguite durante le visite programmate. Non ci sarà alcun onere finanziario per il paziente ai fini dello studio in quanto apremilast sarà fornito dagli sperimentatori e i pazienti non riceveranno un compenso finanziario per la partecipazione allo studio. Il trattamento del paziente non sarà alterato dal rifiuto o dal consenso del paziente a partecipare a questo studio.