Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu u pacjentów z przewlekłym i nawracającym rumieniem guzowatym Leprosum

ENL ogranicza się do pacjentów z trądem sklasyfikowanych jako BL lub LL (Ridley-Jopling), którzy z kolei stanowią grupę pacjentów wielobakteryjnych (MB), zgodnie z definicją WHO. ENL objawia się jako nowe, czerwone, bolesne i tkliwe guzki na skórze, zwykle na nogach i ramionach, a czasem na tułowiu. ENL ma różny stopień nasilenia. Kiedy reakcja jest łagodna, dotyczy to tylko skóry i może wystąpić niska gorączka. Gdy reakcja jest ciężka, guzki są liczne i mogą owrzodzić, a stan zapalny może dotyczyć innych narządów, takich jak nerwy, oczy, stawy, jądra i węzły chłonne. ENL może wystąpić przed, w trakcie lub po leczeniu MDT, a także kilka lat później. Może wystąpić jako pojedynczy ostry epizod, ale często rozwija się w stan przewlekły z nawracającymi epizodami. Odpowiedzi immunologiczne powodujące ENL są wyzwalane przez duże ilości rozdrobnionych prątków w tkance skórnej. Złożone mechanizmy leżące u podstaw ENL nie są jeszcze w pełni poznane, co utrudnia leczenie.

Leczenie ENL jest przedmiotem wielu dyskusji i stanowi bardzo trudne zagadnienie. Nie ma powszechnie akceptowanego schematu, który byłby w pełni skuteczny. Większość terapii ENL ma na celu kontrolę ostrego stanu zapalnego, łagodzenie bólu i zapobieganie dalszym uszkodzeniom lub nowym epizodom. Dostępnych jest kilka metod leczenia ENL. Konwencjonalne leczenie łagodnego ENL to odpoczynek i leki przeciwzapalne. Aspiryna była najczęściej stosowanym lekiem przeciwzapalnym, ale testowano również indometacynę, chlorochinę i kolchicynę. Nie ma wielu dowodów na to, że leki te są bardziej korzystne niż aspiryna. W przypadku ciężkiej ENL najczęściej stosuje się prednizolon, najszerzej dostępny kortykosteroid oraz klofazyminę. ENL ma często charakter nawracający lub przewlekły i wymaga dużych dawek i przedłużonych cykli prednizolonu w celu opanowania choroby. Zwiększa to ryzyko zdarzeń niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze lub cukrzyca oraz uzależnienie od sterydów.

Apremilast jest nowym antagonistą fosfodiesterazy 4 (PDE 4) i podawanym doustnie małą cząsteczką, która działa specyficznie na ośrodkowy mechanizm patogenetyczny, wiążąc się bezpośrednio z enzymem PDE-4 i unikając złożonych mechanizmów immunoregulacyjnych interakcji antygen-receptor. Apremilast jest raczej modulatorem odporności niż lekiem immunosupresyjnym.

Działanie przeciwzapalne Apremilastu obejmuje

1. Zwiększony poziom cAMP, który zmniejsza poziom cytokin prozapalnych (takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α, interleukina (IL)-23, IL-12 i leukotrien B4), a także zwiększa poziom leków przeciwzapalnych cytokiny (takie jak IL-10)
2. Wiąże się z receptorem toll-like 4 w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej, co dodatkowo zmniejsza produkcję cytokin prozapalnych
3. Zmniejsza aktywność syntazy tlenku azotu Ze względu na działanie przeciwzapalne Apremilast może odgrywać istotną rolę w leczeniu pacjentów z rumieniem guzowatym trądowym, u których nie wystąpiła odpowiedź na inne konwencjonalne leczenie.

Stosowanie i bezpieczeństwo apremilastu w innych dermatozach Apremilast jest szeroko stosowany w dermatologii w łuszczycy i artropatii łuszczycowej i jest zatwierdzony przez FDA dla obu wskazań. Wiele randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) wykazało skuteczność doustnego apremilastu w umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej łuszczycy plackowatej. W RCT z udziałem 352 dorosłych pacjentów z łuszczycą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, doustny apremilast był dobrze tolerowany, bezpieczny i powodował znaczną poprawę w zakresie oceny obszaru i wskaźnika ciężkości łuszczycy (PASI), gdy był stosowany w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo i niższymi dawkami (p<0,0001).

W innym wieloośrodkowym RCT z udziałem 259 pacjentów z łuszczycą apremilast spowodował znaczną redukcję wyników PASI w ciągu 12 tygodni i był dobrze tolerowany20.

W trzech programach prowadzonych pod nazwą Psoriatic Arthritis Long term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE), podawany w dawce 20 lub 30 mg dwa razy na dobę przez 52 tygodnie, apremilast był znacząco skuteczny w poprawie liczby obrzękniętych stawów i tkliwości stawu liczy się w artropatii łuszczycowej bez żadnych poważnych działań niepożądanych.

W badaniu przeprowadzonym na 15 pacjentach z sarkoidozą skórną wykazano, że doustny apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę powodował poprawę kliniczną na sparowanych fotografiach, jak również znaczny spadek wskaźnika aktywności i ciężkości sarkoidozy (SASI) po 12 tygodniach leczenia. terapia. Terapia była bezpieczna i nie odnotowano poważnych skutków ubocznych.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi leku (ADR) odnotowanymi w poprzednich badaniach były biegunka, nudności, infekcja górnych dróg oddechowych i ból głowy. Inne działania niepożądane obejmowały niestrawność, zmniejszenie apetytu, migrenę, ból pleców, zapalenie oskrzeli itp. Jednak większość z tych działań niepożądanych ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i ma charakter samoograniczający. W badaniu przeprowadzonym przez Crowleya i wsp. wyniki dotyczące bezpieczeństwa zostały zgłoszone w okresie od 0 do ≥156 tygodni w badaniu skuteczności i bezpieczeństwa oceniającym wpływ apremilastu na łuszczycę (ESTEEM) 1 i 2, a autorzy doszli do wniosku, że apremilast ma akceptowalny profil bezpieczeństwa i jest dobrze tolerowany pomimo stosowania przez ≥156 tygodni. Chociaż nie ma doniesień o stosowaniu apremilastu w leczeniu trądu, nie oczekuje się, aby stosowanie apremilastu powodowało jakiekolwiek istotne działania niepożądane ze względu na jego względny profil bezpieczeństwa w innych dermatozach zapalnych.

CELE I METODY

Główny cel Ocena skuteczności apremilastu u pacjentów z przewlekłą i nawracającą ENL, którzy nie zareagowali ani na klofazyminę, ani na minocyklinę

Cel drugorzędny Ocena profilu bezpieczeństwa i udokumentowanie działań niepożądanych doustnego apremilastu w przewlekłej nawracającej ENL

MATERIAŁY I METODY

Okres badania: listopad 2018 – kwiecień 2019 Liczba pacjentów, którzy zostaną włączeni do badania pilotażowego: 10 Będzie to badanie pilotażowe oceniające skuteczność i bezpieczeństwo Apremilastu w przewlekłym i nawracającym rumieniu guzowatym leprosum (ENL) prowadzone w Klinice Dermatologii, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh po uzyskaniu zgody instytucjonalnej komisji etycznej.

Definicje Rumień guzowaty Leprosum (ENL) rozpoznaje się, gdy u chorego na trąd pojawiają się tkliwe podskórne zmiany skórne. Objawy ogólnoustrojowe są rejestrowane oddzielnie i obejmują: gorączkę (temperatura >38°C), zapalenie nerwów, bóle stawów, tkliwość kości, zapalenie jąder, zapalenie tęczówki, obrzęk, złe samopoczucie, jadłowstręt i powiększenie węzłów chłonnych

Przewlekła ENL: ENL występująca przez 24 tygodnie lub dłużej, podczas której pacjent wymaga leczenia ENL w sposób ciągły lub gdy okres bez leczenia wynosił 27 dni lub krócej.

Nawracająca ENL: jeśli pacjent doświadcza drugiego lub kolejnego epizodu ENL występującego 28 dni lub więcej po zaprzestaniu leczenia ENL

Gromadzenie danych Wszyscy zdiagnozowani pacjenci z przewlekłą i nawracającą ENL zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę i spełnią kryteria kwalifikacyjne w okresie badania, będą kolejno włączani do badania.

Protokół leku do zastosowania:

Tabletka doustna Apremilast 30 mg dwa razy dziennie, codziennie przez 6 miesięcy po początkowym schemacie miareczkowania.

Harmonogram miareczkowania jest następujący:

Badani pacjenci będą leczeni doustnym apremilastem, podawanym początkowo w dawce 10 mg raz dziennie, stopniowo zwiększając ją do maksymalnej dawki terapeutycznej 30 mg dwa razy dziennie przed końcem 1. tygodnia rozpoczęcia terapii.

Leczenie będzie kontynuowane do 6 miesiąca i będziemy zmniejszać sterydy o 10mg/2 tygodnie do 20mg a następnie 5mg/2 tygodnie aż do odstawienia sterydów.

Jeśli stan pacjenta pogorszy się po leczeniu lub rozwinie się jakiekolwiek poważne zdarzenie niepożądane po rozpoczęciu leczenia, zostanie on wycofany z badania.

Jeśli nie ma odpowiedzi na leczenie i nie jesteśmy w stanie zmniejszyć dawki sterydów po 12 tygodniach terapii, pacjent zostanie wycofany z badania.

ANALIZA STATYSTYCZNA Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu pakietu statystycznego dla nauk społecznych (SPSS Inc., Chicago, IL, wersja 20.0 dla systemu Windows). Wszystkie zmienne ilościowe (wiek, czas trwania objawów, wiek zachorowania) zostaną oszacowane za pomocą miar lokalizacji centralnej (średnia, mediana) oraz miar rozproszenia (odchylenie standardowe i błąd standardowy). Normalność danych zostanie sprawdzona miarami testów normalności Kołmogorowa-Smirnowa. Dla danych o rozkładzie normalnym średnie zostaną porównane za pomocą testu t-Studenta. W przypadku wypaczonych danych lub wyników zostanie zastosowany test Manna-Whitneya i obliczony zostanie również IQR. Dla zmiennych związanych z czasem zastosowany zostanie test rang Wilcoxona Signed. Zmienne jakościowe lub kategoryczne zostaną opisane jako częstości i proporcje. Proporcje zostaną porównane przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od tego, który ma zastosowanie. Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne i zostaną przeprowadzone na poziomie istotności α=0,05.

UZASADNIENIE ETYCZNE Apremilast jest jedną z nowszych i bezpiecznych terapii doustnych stosowanych obecnie w leczeniu pacjentów z ciężką postacią łuszczycy i artropatii łuszczycowej ze względu na swoje działanie przeciwzapalne. ENL jest odpowiedzią zapalną o podłożu immunologicznym występującą u pacjentów z wielobakteryjnym trądem. Chociaż apremilast jest ukierunkowany na te mediatory stanu zapalnego, które są również zaangażowane w ENL, dokładna rola i możliwa skuteczność apremilastu u pacjentów z przewlekłą i nawracającą ENL nie jest jeszcze jasna i nie została wcześniej oceniona. To badanie ma na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa doustnego apremilastu u pacjentów z ENL. Wszyscy pacjenci będą rekrutowani dobrowolnie po uzyskaniu świadomej zgody. Dlatego badanie jest etycznie uzasadnione.

Ocena kliniczna i wizyty kontrolne będą przeprowadzane podczas zaplanowanych wizyt. Pacjent nie będzie obciążony finansowo celem badania, ponieważ badacze zapewnią apremilast, a pacjenci nie otrzymają rekompensaty finansowej za udział w badaniu. Leczenie pacjenta nie zostanie zmienione przez odmowę lub zgodę pacjenta na udział w tym badaniu.