Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do Apremilast em pacientes com eritema nodoso hansênico crônico e recorrente

O ENL está restrito a pacientes com hanseníase classificados como BL ou LL (Ridley-Jopling), que por sua vez compõem o grupo de pacientes multibacilares (MB), conforme definido pela OMS. O ENL se apresenta como novos nódulos vermelhos, dolorosos e sensíveis na pele, geralmente nas pernas e braços, e às vezes no tronco. ENL varia em gravidade. Quando a reação é leve, apenas a pele é afetada e pode haver febre baixa. Quando a reação é grave, os nódulos são múltiplos e podem ulcerar, e outros órgãos podem estar inflamados, como nervos, olhos, articulações, testículos e linfonodos. O ENL pode ocorrer antes, durante ou após o tratamento com MDT e vários anos depois. Pode ocorrer como um único episódio agudo, mas freqüentemente evolui para uma condição crônica com episódios recorrentes. As respostas imunes que causam ENL são desencadeadas por altas cargas de bacilos fragmentados no tecido da pele. Os complexos mecanismos subjacentes ao ENL ainda não são totalmente compreendidos, o que dificulta o tratamento.

O tratamento do ENL é muito debatido e uma questão muito desafiadora. Não existe um regime universalmente aceito que seja totalmente eficaz. A maioria das terapias para ENH visa controlar a inflamação aguda, aliviando a dor e prevenindo maiores danos ou novos episódios. Vários tratamentos estão disponíveis para ENL. O tratamento convencional para ENL leve é ​​repouso e medicação anti-inflamatória. A aspirina foi o medicamento anti-inflamatório mais comumente usado, mas indometacina, cloroquina e colchicina também foram testados. Não há muitas evidências de que essas drogas sejam mais benéficas do que a aspirina. Para ENH grave, a prednisolona, ​​o corticosteroide mais amplamente disponível, e a clofazimina são os mais comumente usados. O ENL costuma ser recorrente ou crônico e requer altas doses e cursos prolongados de prednisolona para o controle da doença. Isso aumenta o risco de eventos adversos, como hipertensão ou diabetes, e dependência de esteroides.

O apremilast é um novo antagonista da fosfodiesterase 4 (PDE 4) e uma pequena molécula administrada por via oral, que atua visando especificamente um mecanismo patogênico central, ligando-se diretamente à enzima PDE-4 e evitando os complexos mecanismos imunorregulatórios interativos do antígeno-receptor. Apremilast é um modulador imunológico em vez de um imunossupressor.

As ações anti-inflamatórias do Apremilast incluem

1. Aumento dos níveis de cAMP, que reduz os níveis de citocinas pró-inflamatórias (como fator de necrose tumoral (TNF)-α, interleucina (IL)-23, IL-12 e leucotrieno B4) e também aumenta os níveis de antiinflamatórios citocinas (como IL-10)
2. Liga-se ao receptor toll-like 4 nas células mononucleares do sangue periférico, o que diminui ainda mais a produção de citocinas pró-inflamatórias
3. Diminui a atividade da sintase do óxido nítrico Devido às suas ações anti-inflamatórias, o Apremilast pode ter um papel significativo no tratamento de pacientes com Eritema Nodoso Hansênico que não responderam a outro tratamento convencional.

Utilização e segurança do apremilast noutras dermatoses O apremilast tem sido extensivamente utilizado em dermatologia na psoríase e na artropatia psoriática e foi aprovado pela FDA para ambas as indicações. Múltiplos ensaios clínicos randomizados (RCTs) demonstraram a eficácia do apremilast oral na psoríase em placas crônica moderada a grave. Em um RCT envolvendo 352 pacientes adultos com psoríase moderada a grave, o apremilast oral foi bem tolerado, seguro e produziu melhora significativa nos escores do índice de área e gravidade da psoríase (PASI), quando usado na dosagem de 20 mg duas vezes ao dia ou 30 mg duas vezes ao dia em comparação com placebo e doses menores (p<0,0001).

Em outro RCT multicêntrico em 259 pacientes com psoríase, o apremilast produziu redução significativa nos escores PASI ao longo de 12 semanas e foi bem tolerado20.

Nos três programas conduzidos sob o título Psoriatic Arthritis Long Term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE), quando administrado na dose de 20 ou 30 mg duas vezes ao dia por 52 semanas, o apremilast foi significativamente eficaz na melhora da contagem de articulações inchadas e das articulações doloridas conta na artropatia psoriática sem quaisquer efeitos adversos graves.

Em um estudo realizado em 15 pacientes com sarcoidose cutânea, o apremilast oral na dose de 20 mg duas vezes ao dia demonstrou produzir melhora clínica em fotografias pareadas, bem como diminuição significativa na atividade da sarcoidose e nos escores do índice de gravidade (SASI) com 12 semanas de tratamento. terapia. A terapia foi segura e nenhum efeito colateral grave foi relatado.

As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais comuns registradas em estudos anteriores foram diarreia, náusea, infecção do trato respiratório superior e dor de cabeça. Outras RAMs incluíram dispepsia, diminuição do apetite, enxaqueca, dor nas costas, bronquite, etc. No entanto, a maioria desses efeitos colaterais é de intensidade leve a moderada, com natureza autolimitada. Em um estudo de Crowley et al, os achados de segurança foram relatados para 0 a ≥156 semanas do Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoríase (ESTEEM) 1 e 2 e os autores concluíram que o apremilast tinha um perfil de segurança aceitável e era bem tolerado apesar do uso por ≥156 semanas. Embora não haja relatos de uso do apremilast na hanseníase, não se espera que seu uso cause efeitos adversos significativos, tendo em vista seu perfil relativamente seguro em outras dermatoses inflamatórias.

OBJETIVOS E MÉTODOS

Objetivo primário Avaliar a eficácia do apremilast em pacientes com ENL crônico e recorrente, que não responderam à clofazimina ou à minociclina

Objetivo secundário Avaliar o perfil de segurança e documentar os efeitos adversos do apremilast oral no ENL recorrente crônico

MATERIAIS E MÉTODOS

Período do estudo: novembro de 2018 a abril de 2019 Número de pacientes a serem incluídos no estudo piloto: 10 Este será um estudo piloto para avaliar a eficácia e segurança do Apremilast em Eritema Nodoso Hansênico (ENH) crônico e recorrente conduzido no departamento de Dermatologia, Venereologia e Leprologia, PGIMER, Chandigarh após obter a aprovação do comitê de ética institucional.

Definições O eritema nodoso hansênico (ENH) é diagnosticado quando um paciente com hanseníase apresenta lesões dolorosas na pele subcutânea. As características sistêmicas são registradas separadamente e incluem: febre (temperatura >38°C), neurite, dor nas articulações, sensibilidade óssea, orquite, irite, edema, mal-estar, anorexia e linfadenopatia

ENL crônico: ENL ocorrendo por 24 semanas ou mais, durante as quais um paciente requer tratamento de ENL continuamente ou onde qualquer período sem tratamento foi de 27 dias ou menos.

ENL recorrente: Se um paciente apresentar um segundo episódio ou episódio subsequente de ENL ocorrendo 28 dias ou mais após a interrupção do tratamento para ENL

Coleta de dados Todos os pacientes diagnosticados com ENL crônico e recorrente serão avaliados quanto à elegibilidade. Os pacientes que derem consentimento e cumprirem os critérios de elegibilidade no período do estudo serão inscritos consecutivamente no estudo.

Protocolo medicamentoso a ser utilizado:

Comprimido oral de Apremilast 30 mg duas vezes ao dia diariamente por 6 meses após um esquema de titulação inicial.

O cronograma de titulação deve ser o seguinte:

Os pacientes do estudo serão tratados com apremilast oral, administrado inicialmente na dose de 10 mg uma vez ao dia, aumentando gradualmente até atingir a dose terapêutica máxima de 30 mg duas vezes ao dia antes do final da 1ª semana de início da terapia.

O tratamento será continuado até 6 meses e reduziremos os esteróides em 10mg/ 2 semanas até 20mg e depois 5 mg/ 2 semanas até a descontinuação dos esteróides.

Se um paciente piorar após o tratamento ou desenvolver qualquer evento adverso grave após o início do tratamento, ele será retirado do estudo.

Se não houver resposta ao tratamento e não formos capazes de diminuir os esteroides após 12 semanas de terapia, o paciente será retirado do estudo.

ANÁLISE ESTATÍSTICA A análise estatística será realizada utilizando o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, versão 20.0 para Windows). Todas as variáveis ​​quantitativas (idade, duração dos sintomas, idade de início) serão estimadas por meio de medidas de localização central (média, mediana) e medidas de dispersão (desvio padrão e erro padrão). A normalidade dos dados será verificada por medidas dos testes de normalidade de Kolmogorov Smirnov. Para dados normalmente distribuídos, as médias serão comparadas usando o teste t de Student. Para dados distorcidos ou pontuações, o teste de Mann-Whitney será aplicado e o IQR também será calculado. Para variáveis ​​relacionadas ao tempo, será aplicado o teste Wilcoxon Signed Rank. Variáveis ​​qualitativas ou categóricas serão descritas como frequências e proporções. As proporções serão comparadas usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, o que for aplicável. Todos os testes estatísticos serão bilaterais e serão realizados a um nível de significância de α=0,05.

JUSTIFICAÇÃO ÉTICA O apremilast é uma das terapias orais mais novas e seguras atualmente utilizadas no tratamento de pacientes com psoríase grave e artropatia psoriática devido aos seus efeitos anti-inflamatórios. O ENH é uma resposta inflamatória imunomediada que ocorre em pacientes com hanseníase multibacilar. Embora o apremilast tenha como alvo os mediadores inflamatórios, que também estão implicados no ENH, o papel exato e a possível eficácia do apremilast em pacientes com ENL crônico e recorrente ainda não está claro e não foi avaliado antes. Este estudo tem como objetivo estudar a eficácia e segurança do apremilast oral em pacientes com ENL. Todos os pacientes serão recrutados voluntariamente após a obtenção do consentimento informado. Portanto, o estudo é eticamente justificado.

A avaliação clínica e as visitas de acompanhamento serão realizadas durante as visitas agendadas. Não haverá ônus financeiro para o paciente para o propósito do estudo, pois o apremilast será fornecido pelos investigadores e os pacientes não serão compensados ​​financeiramente pela participação no estudo. O tratamento do paciente não será alterado pela recusa ou concordância do paciente em participar deste estudo.