慢性および再発性結節性紅斑患者におけるアプレミラストの有効性と安全性を評価するための研究

ENL は、BL または LL (Ridley-Jopling) に分類されるハンセン病患者に限定されており、WHO によって定義されている多菌性 (MB) 患者グループを構成しています。 ENL は、通常は脚と腕、時には体幹の皮膚に、痛みを伴う圧痛のある新しい赤い結節として現れます。 ENL の重症度はさまざまです。 反応が軽い場合は、皮膚のみに影響があり、微熱が出ることがあります。 反応が激しい場合、結節が多発して潰瘍化することがあり、神経、眼、関節、精巣、リンパ節などの他の臓器が炎症を起こすことがあります。 ENL は、MDT 治療前、治療中、治療後、および数年後に発生する可能性があります。 それは単一の急性エピソードとして発生する可能性がありますが、再発性エピソードを伴う慢性状態に発展することがよくあります. ENL の原因となる免疫応答は、皮膚組織内の断片化された細菌の高負荷によって引き起こされます。 ENL の根底にある複雑なメカニズムはまだ完全には理解されておらず、治療が困難になっています。

ENL の治療は多くの議論があり、非常に難しい問題です。 完全に効果的であり、普遍的に受け入れられているレジメンはありません。 ENLのほとんどの治療法は、急性炎症を制御し、痛みを和らげ、さらなる損傷や新たなエピソードを防ぐことを目的としています. ENL にはいくつかの治療法があります。 軽度のENLの従来の治療法は、安静と抗炎症薬です。 アスピリンは最も一般的に使用される抗炎症薬でしたが、インドメタシン、クロロキン、コルヒチンも同様にテストされています. これらの薬がアスピリンよりも有益であるという証拠はあまりありません。 重度の ENL には、最も広く利用されているコルチコステロイドであるプレドニゾロンと、クロファジミンが最も一般的に使用されます。 ENL はしばしば再発性または慢性であり、疾病管理のためにプレドニゾロンの高用量および長期投与が必要です。 これにより、高血圧や糖尿病、ステロイド依存症などの有害事象のリスクが高まります。

アプレミラストは、新規のホスホジエステラーゼ 4 (PDE 4) 拮抗薬であり、経口投与される低分子であり、中心的な病原メカニズムを特異的に標的とし、PDE-4 酵素に直接結合し、複雑な抗原受容体相互作用免疫調節メカニズムを回避することによって作用します。 アプレミラストは、免疫抑制剤ではなく免疫調節剤です。

アプレミラストの抗炎症作用には、

1. 炎症誘発性サイトカイン (腫瘍壊死因子 (TNF)-α、インターロイキン (IL)-23、IL-12、ロイコトリエン B4 など) のレベルを低下させ、抗炎症性サイトカインのレベルも上昇させる cAMP レベルの上昇サイトカイン (IL-10 など)
2. 末梢血単核細胞のトール様受容体 4 に結合し、炎症性サイトカインの産生をさらに減少させます
3. 一酸化窒素シンターゼの活性を低下させます。その抗炎症作用により、アプレミラストは、他の従来の治療法に反応しなかった結節性紅斑患者の治療に重要な役割を果たしている可能性があります。

他の皮膚疾患におけるアプレミラストの使用と安全性 アプレミラストは、乾癬および乾癬性関節症の皮膚科で広く使用されており、両方の適応症について FDA の承認を受けています。 複数のランダム化比較試験（RCT）により、中等度から重度の慢性尋常性乾癬における経口アプレミラストの有効性が示されています。 中等度から重度の乾癬の成人患者 352 人を対象とした RCT では、経口アプレミラストは、1 日 2 回 20 mg または 30 mg の用量で使用した場合、忍容性が高く、安全であり、乾癬の面積および重症度指数 (PASI) スコアに有意な改善をもたらしました。プラセボおよび低用量と比較して (p<0.0001)。

乾癬患者 259 人を対象とした別の多中心 RCT では、アプレミラストは 12 週間にわたって PASI スコアを大幅に低下させ、忍容性も良好でした 20。

Psoriatic Arthritis Long term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE) のタイトルで実施された 3 つのプログラムでは、20 または 30 mg を 1 日 2 回 52 週間投与した場合、アプレミラストは腫れた関節数と圧痛のある関節の改善に有意な効果を示しました。深刻な悪影響を与えることなく、乾癬性関節症にカウントされます。

皮膚サルコイドーシス患者 15 人を対象に実施された研究では、アプレミラスト 20 mg を 1 日 2 回経口投与すると、対になった写真で臨床的改善が見られ、サルコイドーシスの活動性と重症度指数 (SASI) スコアが 12 週間で有意に減少したことが示されました。治療。 治療は安全で、重篤な副作用は報告されていません。

以前の研究で記録された最も一般的な薬物有害反応 (ADR) は、下痢、吐き気、上気道感染症、および頭痛でした。 その他の副作用には、消化不良、食欲減退、片頭痛、背中の痛み、気管支炎などがあります。 ただし、これらの副作用のほとんどは、軽度から中等度の強度であり、自己制限的な性質があります. Crowley らによる研究では、乾癬におけるアプレミラストの効果を評価する有効性および安全性試験 (ESTEEM) 1 および 2 から 0 週間から 156 週間以上にわたって安全性の所見が報告され、著者らは、アプレミラストは許容可能な安全性プロファイルを有し、 156週間以上の使用にもかかわらず、忍容性は良好です。 ハンセン病でアプレミラストを使用したという報告はありませんが、他の炎症性皮膚疾患での比較的安全なプロファイルを考慮すると、この使用が重大な悪影響を引き起こすとは予想されません。

目的と方法

主な目的 クロファジミンまたはミノサイクリンのいずれにも反応しなかった慢性および再発性ENL患者におけるアプレミラストの有効性を評価すること

副次的な目的 慢性再発性ENLにおける経口アプレミラストの安全性プロファイルを評価し、有害作用を文書化する

材料および方法

試験期間：2018年11月～2019年4月 パイロット試験登録患者数：10名 本試験は、皮膚科で実施される慢性・再発性結節性紅斑（ENL）に対するアプレミラストの有効性と安全性を評価するパイロット試験です。施設倫理委員会から承認を得た後、Venereology and Leprology、PGIMER、Chandigarh。

定義 結節性紅斑 (ENL) は、ハンセン病患者の皮下に圧痛のある皮膚病変が認められる場合に診断されます。 全身の特徴は別々に記録され、以下が含まれます：発熱（温度> 38°C）、神経炎、関節痛、骨の圧痛、睾丸炎、虹彩炎、浮腫、倦怠感、食欲不振、およびリンパ節腫脹

慢性ENL：患者が継続的にENL治療を必要とする24週間以上のENL、または無治療期間が27日以下のENL。

再発性ENL：患者がENLの治療を中止してから28日以上後にENLの2回目以降のエピソードを経験した場合

データ収集 慢性および再発性のENLと診断されたすべての患者は、適格性についてスクリーニングされます。 研究期間中に同意を与え、適格基準を満たす患者は、研究に連続して登録されます。

使用する薬物プロトコル:

アプレミラスト 30 mg の経口錠剤を 1 日 2 回、1 日 2 回、最初の滴定スケジュールの後に 6 か月間。

滴定スケジュールは次のとおりとする。

研究患者は経口アプレミラストで治療され、最初は1日1回10 mgの用量が投与され、治療開始の第1週の終わりまでに1日2回の最大治療用量30 mgに達するまで徐々に増加します。

治療は6か月まで継続され、ステロイドを10mg / 2週間ずつ20mgまで減らし、その後ステロイドの中止まで5mg / 2週間ずつ減らします.

患者が治療後に悪化した場合、または治療開始後に重大な有害事象が発生した場合、その患者は研究から除外されます。

治療に対する反応がなく、12週間の治療後にステロイドを漸減できない場合、患者は研究から除外されます.

統計分析 統計分析は、Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ、Windows 用のバージョン 20.0) を使用して実行されます。 すべての量的変数 (年齢、症状の持続時間、発症年齢) は、中心位置の尺度 (平均、中央値) および分散の尺度 (標準偏差および標準誤差) を使用して推定されます。 データの正規性は、正規性の Kolmogorov Smirnov 検定の測定によってチェックされます。 正規分布データの平均は、スチューデントの t 検定を使用して比較されます。 歪んだデータまたはスコアの場合、Mann-Whitney 検定が適用され、IQR も計算されます。 時間関連の変数については、ウィルコクソンの符号付き順位検定が適用されます。 質的変数またはカテゴリ変数は、度数と比率として説明されます。 割合は、カイ二乗法またはフィッシャーの正確確率検定のいずれか該当する方を使用して比較されます。 すべての統計検定は両側で行われ、α=.05 の有意水準で実行されます。

倫理的正当性 アプレミラストは、その抗炎症効果により、重度の乾癬および乾癬性関節症の患者の治療に現在使用されている、より新しく安全な経口療法の 1 つです。 ENL は、多菌性ハンセン病患者に発生する免疫介在性炎症反応です。 アプレミラストは、ENLにも関与している炎症性メディエーターを標的としていますが、慢性および再発性ENLの患者におけるアプレミラストの正確な役割と有効性はまだ明らかではなく、以前に評価されていません. この研究は、ENL患者における経口アプレミラストの有効性と安全性を研究することを目的としています。 すべての患者は、インフォームドコンセントを得た後、自発的に募集されます。 したがって、研究は倫理的に正当化されます。

臨床評価とフォローアップ訪問は、予定された訪問中に行われます。 アプレミラストは研究者によって提供され、患者は研究に参加することに対して金銭的に補償されないため、研究目的のために患者に経済的負担はありません。 患者の治療は、患者がこの研究に参加することを拒否または同意することによって変更されることはありません。