Een studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van Apremilast bij patiënten met chronisch en recidiverend erythema nodosum leprosum

ENL is beperkt tot leprapatiënten geclassificeerd als BL of LL (Ridley-Jopling), die op hun beurt de multibacillaire (MB) patiëntengroep vormen, zoals gedefinieerd door de WHO. ENL presenteert zich als nieuwe, rode, pijnlijke en gevoelige knobbeltjes in de huid, meestal op de benen en armen, en soms op de romp. ENL varieert in ernst. Wanneer de reactie mild is, is alleen de huid aangetast en kan er sprake zijn van lichte koorts. Wanneer de reactie ernstig is, zijn de knobbeltjes talrijk en kunnen zweren en kunnen andere organen ontstoken raken, zoals de zenuwen, ogen, gewrichten, teelballen en lymfeklieren. ENL kan vóór, tijdens of na MDT-behandeling en enkele jaren later optreden. Het kan optreden als een enkele acute episode, maar ontwikkelt zich vaak tot een chronische aandoening met terugkerende episodes. Immuunreacties die ENL veroorzaken, worden veroorzaakt door grote hoeveelheden gefragmenteerde bacillen in huidweefsel. De complexe mechanismen die ten grondslag liggen aan ENL zijn nog niet volledig begrepen, wat de behandeling bemoeilijkt.

De behandeling van ENL is veelbesproken en een zeer uitdagende kwestie. Er is geen universeel geaccepteerd regime dat volledig effectief is. De meeste therapieën voor ENL zijn gericht op het beheersen van de acute ontsteking, het verlichten van de pijn en het voorkomen van verdere schade of nieuwe episodes. Er zijn verschillende behandelingen beschikbaar voor ENL. De conventionele behandeling voor milde ENL is rust- en ontstekingsremmende medicatie. Aspirine was de meest gebruikte ontstekingsremmende medicatie, maar ook indomethacine, chloroquine en colchicine zijn getest. Er is niet veel bewijs dat deze medicijnen heilzamer zijn dan aspirine. Voor ernstige ENL worden prednisolon, de meest beschikbare corticosteroïde, en clofazimine het meest gebruikt. ENL is vaak recidiverend of chronisch en vereist hoge doses en langdurige prednisolonkuren voor ziektebestrijding. Dit verhoogt het risico op bijwerkingen, zoals hypertensie of diabetes, en afhankelijkheid van steroïden.

Apremilast is een nieuwe fosfodiësterase 4 (PDE 4)-antagonist en een oraal toegediende kleine molecule die zich specifiek richt op een centraal pathogeen mechanisme, direct bindt aan het PDE-4-enzym en complexe antigeen-receptor-interactieve immunoregulerende mechanismen omzeilt. Apremilast is eerder een immuunmodulator dan een immunosuppressivum.

Ontstekingsremmende werking van Apremilast omvat

1. Verhoogde niveaus van cAMP, die de niveaus van pro-inflammatoire cytokines (zoals tumornecrosefactor (TNF)-α, interleukine (IL)-23, IL-12 en leukotrieen B4) verlagen en ook de niveaus van ontstekingsremmers verhogen cytokinen (zoals IL-10)
2. Bindt zich aan tolachtige receptor 4 in mononucleaire cellen in het perifere bloed, die de productie van pro-inflammatoire cytokines verder verminderen
3. Vermindert de activiteit van stikstofmonoxidesynthase Vanwege zijn ontstekingsremmende werking kan Apremilast een belangrijke rol spelen bij de behandeling van patiënten met Erythema Nodosum Leprosum die niet reageerden op andere conventionele behandelingen.

Gebruik en veiligheid van apremilast bij andere dermatosen Apremilast wordt veelvuldig gebruikt in de dermatologie bij psoriasis en artritis psoriatica en is door de FDA goedgekeurd voor beide indicaties. Meerdere gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) hebben de werkzaamheid aangetoond van orale apremilast bij matige tot ernstige chronische plaque psoriasis. In een gerandomiseerd onderzoek onder 352 volwassen patiënten met matige tot ernstige psoriasis, werd orale apremilast goed verdragen, was het veilig en veroorzaakte het een significante verbetering van de psoriasisgebied- en ernstindex (PASI)-scores bij gebruik in een dosering van tweemaal daags 20 mg of tweemaal daags 30 mg in vergelijking met placebo en lagere doses (p<0,0001).

In een andere multicentrische RCT bij 259 psoriasispatiënten zorgde apremilast gedurende 12 weken voor een significante verlaging van de PASI-scores en werd het goed verdragen20.

In de drie programma's die werden uitgevoerd onder de titel Psoriatic Arthritis Long term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE), was apremilast bij toediening in een dosis van 20 of 30 mg tweemaal daags gedurende 52 weken significant effectief in het verbeteren van het aantal gezwollen gewrichten en de gevoelige gewrichten. telt bij artropathie psoriatica zonder enige ernstige bijwerkingen.

In een onderzoek dat werd uitgevoerd bij 15 patiënten met cutane sarcoïdose, bleek orale apremilast in een dosis van 20 mg tweemaal daags klinische verbetering teweeg te brengen in gepaarde foto's, evenals een significante afname van sarcoïdose-activiteit en ernstindex (SASI)-scores met 12 weken behandeling. behandeling. De therapie was veilig en er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.

De meest voorkomende bijwerkingen die in eerdere onderzoeken werden geregistreerd, waren diarree, misselijkheid, infectie van de bovenste luchtwegen en hoofdpijn. Andere bijwerkingen waren dyspepsie, verminderde eetlust, migraine, rugpijn, bronchitis enz. De meeste van deze bijwerkingen hebben echter een milde tot matige intensiteit en zijn van zelfbeperkende aard. In een onderzoek door Crowley et al. werden veiligheidsbevindingen gerapporteerd gedurende 0 tot ≥156 weken van de Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis (ESTEEM) 1 en 2 en de auteurs concludeerden dat apremilast een acceptabel veiligheidsprofiel had en goed verdragen ondanks gebruik gedurende ≥156 weken. Hoewel er geen meldingen zijn van het gebruik van apremilast bij lepra, wordt niet verwacht dat het gebruik significante nadelige effecten zal veroorzaken gezien het relatief veilige profiel ervan bij andere inflammatoire dermatosen.

DOELSTELLINGEN EN METHODEN

Primaire doelstelling Beoordelen van de werkzaamheid van apremilast bij patiënten met chronische en recidiverende ENL, die niet reageerden op clofazimine of minocycline

Secundair doel Evaluatie van het veiligheidsprofiel en documentatie van de nadelige effecten van orale apremilast bij chronisch recidiverende ENL

MATERIALEN EN METHODES

Onderzoeksperiode: november 2018 tot april 2019 Aantal patiënten dat wordt ingeschreven in pilotstudie: 10 Dit wordt een pilotstudie om de werkzaamheid en veiligheid van Apremilast te beoordelen bij chronisch en recidiverend Erythema Nodosum Leprosum (ENL), uitgevoerd op de afdeling Dermatologie, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh na goedkeuring van de institutionele ethische commissie.

Definities Erythema Nodosum Leprosum (ENL) wordt gediagnosticeerd wanneer een patiënt met lepra een aantal gevoelige onderhuidlaesies heeft. Systemische kenmerken worden apart geregistreerd en omvatten: koorts (temperatuur >38°C), neuritis, gewrichtspijn, gevoelige botten, orchitis, iritis, oedeem, malaise, anorexia en lymfadenopathie

Chronische ENL: ENL die optreedt gedurende 24 weken of langer, gedurende welke een patiënt continu ENL-behandeling nodig heeft of wanneer een behandelingsvrije periode 27 dagen of minder is geweest.

Terugkerende ENL: als een patiënt een tweede of volgende episode van ENL ervaart die 28 dagen of langer na het stoppen van de behandeling voor ENL optreedt

Gegevensverzameling Alle gediagnosticeerde patiënten met chronische en recidiverende ENL zullen worden gescreend op geschiktheid. Patiënten die toestemming geven en voldoen aan de geschiktheidscriteria in de onderzoeksperiode zullen achtereenvolgens worden ingeschreven in het onderzoek.

Te gebruiken medicijnprotocol:

Orale tablet Apremilast 30 mg tweemaal daags dagelijks gedurende 6 maanden na een initieel titratieschema.

Het titratieschema is als volgt:

De studiepatiënten zullen worden behandeld met orale apremilast, aanvankelijk toegediend in een dosis van 10 mg eenmaal daags, geleidelijk toenemend om de maximale therapeutische dosering van 30 mg tweemaal daags te bereiken voor het einde van de 1e week na het starten van de therapie.

De behandeling wordt voortgezet tot 6 maanden en we bouwen de steroïden af ​​met 10 mg/2 weken tot 20 mg en vervolgens met 5 mg/2 weken tot stopzetting van de steroïden.

Als een patiënt na de behandeling verslechtert of een ernstige bijwerking ontwikkelt na het starten van de behandeling, wordt hij uit het onderzoek teruggetrokken.

Als er geen respons op de behandeling is en we niet in staat zijn om steroïden na 12 weken therapie af te bouwen, wordt de patiënt uit het onderzoek teruggetrokken.

STATISTISCHE ANALYSE De statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, versie 20.0 voor Windows). Alle kwantitatieve variabelen (leeftijd, duur van de symptomen, leeftijd bij aanvang) zullen worden geschat met behulp van metingen van centrale locatie (gemiddelde, mediaan) en metingen van spreiding (standaarddeviatie en standaardfout). De normaliteit van de gegevens zal worden gecontroleerd door maatregelen van Kolmogorov Smirnov-tests van normaliteit. Voor normaal verdeelde gegevens worden gemiddelden vergeleken met behulp van de t-toets van de student. Voor scheve gegevens of voor scores wordt de Mann-Whitney-test toegepast en wordt IQR ook berekend. Voor tijdgerelateerde variabelen wordt de Wilcoxon Signed-rangtest toegepast. Kwalitatieve of categorische variabelen zullen worden beschreven als frequenties en verhoudingen. Verhoudingen worden vergeleken met behulp van Chi-kwadraat of Fisher's exact test, afhankelijk van wat van toepassing is. Alle statistische toetsen zijn tweezijdig en worden uitgevoerd met een significantieniveau van α=.05.

ETHISCHE RECHTVAARDIGING Apremilast is een van de nieuwere en veilige orale therapieën die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met ernstige psoriasis en artritis psoriatica vanwege de ontstekingsremmende effecten. ENL is een immuungemedieerde ontstekingsreactie die optreedt bij patiënten met multibacillaire lepra. Hoewel apremilast zich richt op die ontstekingsmediatoren die ook betrokken zijn bij ENL, is de exacte rol en mogelijke werkzaamheid van apremilast bij patiënten met chronische en recidiverende ENL nog niet duidelijk en is deze nog niet eerder geëvalueerd. Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van orale apremilast bij ENL-patiënten te bestuderen. Alle patiënten worden vrijwillig geworven na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming. Het onderzoek is dus ethisch verantwoord.

Klinische beoordeling en follow-upbezoeken zullen worden uitgevoerd tijdens geplande bezoeken. Er is geen financiële last voor de patiënt voor het onderzoeksdoel, aangezien apremilast door de onderzoekers wordt verstrekt en de patiënten geen financiële vergoeding krijgen voor deelname aan het onderzoek. De behandeling van de patiënt zal niet worden gewijzigd door de weigering of instemming van de patiënt om deel te nemen aan dit onderzoek.