En studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Apremilast hos patienter med kroniskt och återkommande erytem Nodosum Leprosum

ENL är begränsat till spetälska patienter klassificerade som BL eller LL (Ridley-Jopling), som i sin tur utgör den multi-bacillära (MB) patientgruppen, enligt definitionen av WHO. ENL uppträder som nya, röda, smärtsamma och ömma knölar i huden, vanligtvis på ben och armar, och ibland på bålen. ENL varierar i svårighetsgrad. När reaktionen är mild påverkas endast huden och det kan förekomma låggradig feber. När reaktionen är allvarlig är knölarna flera och kan sår uppstå och andra organ kan vara inflammerade, såsom nerver, ögon, leder, testiklar och lymfkörtlar. ENL kan förekomma före, under eller efter MDT-behandling och flera år senare. Det kan uppstå som en enstaka akut episod, men utvecklas ofta till ett kroniskt tillstånd med återkommande episoder. Immunsvar som orsakar ENL utlöses av höga mängder fragmenterade baciller i hudvävnad. De komplexa mekanismerna bakom ENL är inte helt klarlagda ännu, vilket gör behandlingen svår.

Behandling av ENL är mycket omdiskuterad och en mycket utmanande fråga. Det finns ingen allmänt accepterad regim som är fullt effektiv. De flesta behandlingar för ENL syftar till att kontrollera den akuta inflammationen, lindra smärtan och förhindra ytterligare skador eller nya episoder. Flera behandlingar finns tillgängliga för ENL. Den konventionella behandlingen för mild ENL är vila och antiinflammatorisk medicin. Aspirin var det vanligaste antiinflammatoriska läkemedlet, men indometacin, klorokin och kolchicin har också testats. Det finns inte mycket som tyder på att dessa läkemedel är mer fördelaktiga än aspirin. För svår ENL används oftast prednisolon, den mest tillgängliga kortikosteroiden, och klofazimin. ENL är ofta återkommande eller kronisk och kräver höga doser och långvariga kurser av prednisolon för sjukdomskontroll. Detta ökar risken för biverkningar, såsom högt blodtryck eller diabetes, och steroidberoende.

Apremilast är en ny fosfodiesteras 4 (PDE 4)-antagonist och en oralt administrerad liten molekyl, som verkar genom att specifikt rikta in sig på en central patogen mekanism, binda direkt till PDE-4-enzymet och undvika komplexa antigenreceptorinteraktiva immunreglerande mekanismer. Apremilast är en immunmodulator snarare än ett immunsuppressivt medel.

Antiinflammatoriska effekter av Apremilast inkluderar

1. Ökade nivåer av cAMP, vilket minskar nivåerna av proinflammatoriska cytokiner (såsom tumörnekrosfaktor (TNF)-α, interleukin (IL)-23, IL-12 och leukotrien B4) och även ökar nivåerna av antiinflammatoriska cytokiner (som IL-10)
2. Binder till tollliknande receptor 4 i perifera mononukleära blodceller, vilket ytterligare minskar produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner
3. Minskar aktiviteten av kväveoxidsyntas På grund av dess antiinflammatoriska verkan kan Apremilast ha en betydande roll i behandlingen av patienter med Erythema Nodosum Leprosum som inte har svarat på annan konventionell behandling.

Användning och säkerhet för apremilast vid andra dermatoser Apremilast har använts i stor utsträckning inom dermatologi vid psoriasis och psoriasisartropati och är FDA-godkänd för båda indikationerna. Flera randomiserade kontrollerade studier (RCT) har visat effekt av oral apremilast vid måttlig till svår kronisk plackpsoriasis. I en RCT som involverade 352 vuxna patienter med måttlig till svår psoriasis, tolererades oral apremilast väl, var säker och gav signifikant förbättring av psoriasisarea och svårighetsindex (PASI) poäng, när den användes i doser på 20 mg två gånger dagligen eller 30 mg två gånger dagligen jämfört med placebo och lägre doser (p<0,0001).

I en annan multicentrisk RCT hos 259 patienter med psoriasis gav apremilast signifikant minskning av PASI-poängen under 12 veckor och tolererades väl20.

I de tre programmen som genomfördes under titeln Psoriatic Arthritis Long Term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE), när det gavs i doser på 20 eller 30 mg två gånger dagligen under 52 veckor, var apremilast signifikant effektiv för att förbättra antalet svullna leder och den ömma leden räknas vid psoriasisartropati utan några allvarliga biverkningar.

I en studie utförd på 15 patienter med kutan sarkoidos visades oral apremilast i en dos av 20 mg två gånger dagligen ge klinisk förbättring i parade fotografier samt signifikant minskning av sarkoidosaktivitet och SASI-poäng (SASI) med 12 veckors terapi. Behandlingen var säker och inga allvarliga biverkningar rapporterades.

De vanligaste biverkningarna som registrerats i tidigare studier var diarré, illamående, övre luftvägsinfektion och huvudvärk. Andra biverkningar inkluderade dyspepsi, minskad aptit, migrän, ryggsmärtor, bronkit etc. De flesta av dessa biverkningar har dock en mild till måttlig intensitet, med en självbegränsande karaktär. I en studie av Crowley et al rapporterades säkerhetsfynd under 0 till ≥156 veckor från effekt- och säkerhetsstudien Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis (ESTEEM) 1 och 2 och författarna drog slutsatsen att apremilast hade en acceptabel säkerhetsprofil och var tolereras väl trots användning i ≥156 veckor. Även om det inte finns några rapporter om användning av apremilast vid spetälska, förväntas användningen inte orsaka några betydande negativa effekter med tanke på dess relativt säkra profil vid andra inflammatoriska dermatoser.

MÅL OCH METODER

Primärt mål Att bedöma effekten av apremilast hos patienter med kronisk och återkommande ENL, som inte har svarat på vare sig klofazimin eller minocyklin

Sekundärt mål Att utvärdera säkerhetsprofilen och dokumentera biverkningar av oral apremilast vid kroniskt återkommande ENL

MATERIAL OCH METODER

Studieperiod: november 2018 till april 2019 Antal patienter som ska inkluderas i pilotstudie: 10 Detta kommer att vara en pilotstudie för att bedöma effektiviteten och säkerheten av Apremilast vid kronisk och återkommande Erythema Nodosum Leprosum (ENL) utförd på avdelningen för dermatologi, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh efter att ha erhållit godkännande från den institutionella etiska kommittén.

Definitioner Erythema Nodosum Leprosum (ENL) diagnostiseras när en patient med spetälska har skördar av ömma subkutana hudskador. Systemiska egenskaper registreras separat och inkluderar: feber (temperatur >38°C), neurit, ledvärk, benömhet, orkit, irit, ödem, sjukdomskänsla, anorexi och lymfadenopati

Kronisk ENL: ENL som inträffar i 24 veckor eller mer under vilken en patient behöver ENL-behandling antingen kontinuerligt eller där någon behandlingsfri period har varit 27 dagar eller mindre.

Återkommande ENL: Om en patient upplever en andra eller efterföljande episod av ENL som inträffar 28 dagar eller mer efter avslutad behandling för ENL

Datainsamling Alla diagnostiserade patienter med kronisk och återkommande ENL kommer att screenas för behörighet. Patienter som ger samtycke och uppfyller behörighetskriterierna under studieperioden kommer att registreras i studien i följd.

Läkemedelsprotokoll som ska användas:

Oral tablett Apremilast 30 mg två gånger om dagen dagligen i 6 månader efter ett initialt titreringsschema.

Titreringsschemat ska vara enligt följande:

Studiepatienterna kommer att behandlas med oral apremilast, administrerad initialt en dos på 10 mg en gång dagligen, gradvis ökande för att nå den maximala terapeutiska dosen på 30 mg två gånger dagligen före slutet av 1:a veckan efter behandlingsstart.

Behandlingen kommer att fortsätta till 6 månader och vi kommer att minska steroiderna med 10 mg/2 veckor till 20 mg och sedan 5 mg/2 veckor tills steroiderna avbryts.

Om en patient förvärras efter behandling eller utvecklar någon allvarlig biverkning efter att behandlingen påbörjats, kommer han att dras ur studien.

Om det inte finns något svar på behandlingen och vi inte kan minska steroiderna efter 12 veckors behandling kommer patienten att dras ur studien.

STATISTISK ANALYS Den statistiska analysen kommer att utföras med hjälp av Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, version 20.0 för Windows). Alla kvantitativa variabler (ålder, symtomens varaktighet, ålder vid debut) kommer att uppskattas med hjälp av mått på central plats (medelvärde, median) och mått på spridning (standardavvikelse och standardfel). Normaliteten av data kommer att kontrolleras genom mätningar av Kolmogorov Smirnovs normalitetstester. För normalfördelade data kommer medelvärden att jämföras med hjälp av elevens t-test. För skev data eller för poäng kommer Mann-Whitney test att tillämpas och IQR kommer också att beräknas. För tidsrelaterade variabler kommer Wilcoxon Signed rank test att tillämpas. Kvalitativa eller kategoriska variabler kommer att beskrivas som frekvenser och proportioner. Proportioner kommer att jämföras med Chi square eller Fishers exakta test beroende på vilket som är tillämpligt. Alla statistiska tester kommer att vara dubbelsidiga och kommer att utföras med en signifikansnivå av α=0,05.

ETISK MOTIVERING Apremilast är en av de nyare och säkra orala behandlingar som för närvarande används för att behandla patienter med svår psoriasis och psoriasisartropati på grund av dess antiinflammatoriska effekter. ENL är ett immunförmedlat inflammatoriskt svar som förekommer hos patienter med multibacilär spetälska. Även om apremilast riktar sig till de inflammatoriska mediatorerna, som också är inblandade i ENL, är den exakta rollen och möjliga effekten av apremilast hos patienter med kronisk och återkommande ENL ännu inte klar och har inte utvärderats tidigare. Denna studie syftar till att studera effektiviteten och säkerheten av oral apremilast hos ENL-patienter. Alla patienter kommer att rekryteras frivilligt efter att ha erhållit informerat samtycke. Därför är studien etiskt motiverad.

Klinisk bedömning och uppföljningsbesök kommer att utföras under schemalagda besök. Det kommer inte att finnas någon ekonomisk börda för patienten för studieändamålet eftersom apremilast kommer att tillhandahållas av utredarna och patienterna kommer inte att kompenseras ekonomiskt för att delta i studien. Behandlingen av patienten kommer inte att förändras av att patienten vägrar eller samtycker till att delta i denna studie.