En studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Apremilast hos pasienter med kronisk og tilbakevendende erytem Nodosum Leprosum

ENL er begrenset til spedalskhetspasienter klassifisert som BL eller LL (Ridley-Jopling), som igjen utgjør den multi-basillære (MB) pasientgruppen, som definert av WHO. ENL presenterer seg som nye, røde, smertefulle og ømme knuter i huden, vanligvis på bena og armene, og noen ganger på stammen. ENL varierer i alvorlighetsgrad. Når reaksjonen er mild, er det bare huden som påvirkes og det kan være lav feber. Når reaksjonen er alvorlig, er knutene flere og kan ulcerere, og andre organer kan være betent, slik som nerver, øyne, ledd, testikler og lymfeknuter. ENL kan oppstå før, under eller etter MDT-behandling, og flere år senere. Det kan oppstå som en enkelt akutt episode, men utvikler seg ofte til en kronisk tilstand med tilbakevendende episoder. Immunresponser som forårsaker ENL utløses av høye mengder fragmenterte basiller i hudvev. De komplekse mekanismene som ligger til grunn for ENL er ikke fullt ut forstått ennå, noe som gjør behandlingen vanskelig.

Behandling av ENL er mye omdiskutert og en svært utfordrende problemstilling. Det er ingen universelt akseptert diett som er fullt effektiv. De fleste terapier for ENL tar sikte på å kontrollere den akutte betennelsen, lindre smerten og forhindre ytterligere skade eller nye episoder. Flere behandlinger er tilgjengelige for ENL. Den konvensjonelle behandlingen for mild ENL er hvile og anti-inflammatorisk medisin. Aspirin var den mest brukte antiinflammatoriske medisinen, men indometacin, klorokin og kolkisin er også testet. Det er ikke mye som tyder på at disse medisinene er mer fordelaktige enn aspirin. For alvorlig ENL er prednisolon, det mest tilgjengelige kortikosteroidet, og klofazimin mest brukt. ENL er ofte tilbakevendende eller kronisk og krever høye doser og langvarige kurer med prednisolon for sykdomskontroll. Dette øker risikoen for uønskede hendelser, som hypertensjon eller diabetes, og steroidavhengighet.

Apremilast er en ny, fosfodiesterase 4 (PDE 4) antagonist, og et oralt administrert lite molekyl, virker ved å spesifikt målrette mot en sentral patogen mekanisme, binde seg direkte til PDE-4 enzymet og unngå komplekse antigen-reseptor interaktive immunregulatoriske mekanismer. Apremilast er en immunmodulator i stedet for et immundempende middel.

Anti-inflammatoriske virkninger av Apremilast inkluderer

1. Økte nivåer av cAMP, som reduserer nivåene av pro-inflammatoriske cytokiner (som tumornekrosefaktor (TNF)-α, interleukin (IL)-23, IL-12 og leukotrien B4) og øker også nivåene av antiinflammatorisk cytokiner (som IL-10)
2. Bindes til tolllignende reseptor 4 i mononukleære celler i perifert blod, noe som ytterligere reduserer produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner
3. Reduserer aktiviteten til nitrogenoksidsyntase På grunn av dens antiinflammatoriske virkning kan Apremilast ha en betydelig rolle i behandlingen av pasienter med Erythema Nodosum Leprosum som ikke har respondert på annen konvensjonell behandling.

Bruk og sikkerhet av apremilast ved andre dermatoser Apremilast har blitt mye brukt i dermatologi ved psoriasis og psoriasisartropati og er FDA-godkjent for begge indikasjonene. Flere randomiserte kontrollerte studier (RCT) har vist effekt av oral apremilast ved moderat til alvorlig kronisk plakkpsoriasis. I en RCT som involverte 352 voksne pasienter med moderat til alvorlig psoriasis, ble oral apremilast godt tolerert, trygg og ga signifikant forbedring i psoriasisområde og alvorlighetsindeks (PASI) skårer, når det ble brukt i doser på 20 mg to ganger daglig eller 30 mg to ganger daglig. sammenlignet med placebo og lavere doser (p<0,0001).

I en annen multisentrisk RCT hos 259 pasienter med psoriasis, ga apremilast signifikant reduksjon i PASI-skåre over 12 uker og ble godt tolerert20.

I de tre programmene utført under tittelen Psoriasisartritt Long Term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE), når det ble gitt i doser på 20 eller 30 mg to ganger daglig i 52 uker, var apremilast signifikant effektiv for å forbedre antallet hovne ledd og det ømme leddet. teller ved psoriasisartropati uten noen alvorlige bivirkninger.

I en studie utført på 15 pasienter med kutan sarkoidose, ble oral apremilast i en dose på 20 mg to ganger daglig vist å gi klinisk forbedring i sammenkoblede fotografier samt signifikant reduksjon i sarkoidoseaktivitet og alvorlighetsindeks (SASI) score med 12 uker med terapi. Behandlingen var trygg og ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert.

De vanligste bivirkningene (ADR) registrert i tidligere studier var diaré, kvalme, øvre luftveisinfeksjon og hodepine. Andre bivirkninger inkluderte dyspepsi, nedsatt appetitt, migrene, ryggsmerter, bronkitt etc. Imidlertid har de fleste av disse bivirkningene en mild til moderat intensitet, med en selvbegrensende natur. I en studie av Crowley et al ble sikkerhetsfunn rapportert i 0 til ≥156 uker fra Effekt- og sikkerhetsstudien Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis (ESTEEM) 1 og 2, og forfatterne konkluderte med at apremilast hadde en akseptabel sikkerhetsprofil og var godt tolerert til tross for bruk i ≥156 uker. Selv om det ikke er rapportert om bruk av apremilast ved spedalskhet, forventes ikke bruken å forårsake noen signifikante bivirkninger i lys av dens relative trygge profil i andre inflammatoriske dermatoser.

MÅL OG METODER

Primært mål Å vurdere effekten av apremilast hos pasienter med kronisk og tilbakevendende ENL, som ikke har respondert på verken klofazimin eller minocyklin

Sekundært mål Å evaluere sikkerhetsprofilen og dokumentere bivirkninger av oral apremilast ved kronisk tilbakevendende ENL

MATERIALER OG METODER

Studieperiode: november 2018 til april 2019 Antall pasienter som skal meldes inn i pilotstudie: 10 Dette vil være en pilotstudie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til Apremilast ved kronisk og tilbakevendende Erythema Nodosum Leprosum (ENL) utført i Dermatologisk avdeling, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh etter å ha fått godkjenning fra den institusjonelle etiske komiteen.

Definisjoner Erythema Nodosum Leprosum (ENL) diagnostiseres når en pasient med spedalskhet har avlinger av ømme subkutane hudlesjoner. Systemiske trekk registreres separat og inkluderer: feber (temperatur >38 °C), nevritt, leddsmerter, ømhet i bein, orkitt, iritt, ødem, ubehag, anoreksi og lymfadenopati

Kronisk ENL: ENL som forekommer i 24 uker eller mer der en pasient trenger ENL-behandling enten kontinuerlig eller der en behandlingsfri periode har vært 27 dager eller mindre.

Tilbakevendende ENL: Hvis en pasient opplever en andre eller påfølgende episode av ENL som oppstår 28 dager eller mer etter avsluttet behandling for ENL

Datainnsamling Alle diagnostiserte pasienter med kronisk og tilbakevendende ENL vil bli screenet for kvalifisering. Pasienter som gir samtykke og oppfyller kvalifikasjonskriteriene i studieperioden vil bli fortløpende registrert i studien.

Legemiddelprotokoll som skal brukes:

Oral tablett av Apremilast 30 mg to ganger om dagen daglig i 6 måneder etter en innledende titreringsplan.

Titreringsplanen skal være som følger:

Studiepasientene vil bli behandlet med oral apremilast, administrert til å begynne med en dose på 10 mg én gang daglig, gradvis økende for å nå den maksimale terapeutiske dosen på 30 mg to ganger daglig før slutten av 1. uke etter oppstart av behandlingen.

Behandlingen vil fortsette til 6 måneder, og vi vil trappe ned steroidene med 10 mg/2 uker til 20 mg og deretter 5 mg/2 uker til seponering av steroider.

Hvis en pasient forverres etter behandling eller utvikler en alvorlig bivirkning etter behandlingsstart, vil han trekkes fra studien.

Hvis det ikke er respons på behandlingen og vi ikke er i stand til å trappe ned steroider etter 12 ukers behandling, vil pasienten trekkes fra studien.

STATISTISK ANALYSE Den statistiske analysen vil bli utført ved hjelp av Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, versjon 20.0 for Windows). Alle kvantitative variabler (alder, varighet av symptomene, alder ved debut) vil bli estimert ved hjelp av mål på sentral plassering (gjennomsnitt, median) og mål for spredning (standardavvik og standardfeil). Normaliteten til data vil bli kontrollert ved mål av Kolmogorov Smirnovs normalitetstester. For normalfordelte data vil midler sammenlignes ved hjelp av studentens t-test. For skjeve data eller poengsum vil Mann-Whitney-testen bli brukt og IQR vil også bli beregnet. For tidsrelaterte variabler vil Wilcoxon Signed rank test bli brukt. Kvalitative eller kategoriske variabler vil bli beskrevet som frekvenser og proporsjoner. Proporsjoner vil bli sammenlignet med Chi square eller Fishers eksakte test avhengig av hva som er aktuelt. Alle statistiske tester vil være tosidige og vil bli utført på et signifikansnivå på α=.05.

ETISK BEGRUNDELSE Apremilast er en av de nyere og sikre orale terapiene som for tiden brukes til å behandle pasienter med alvorlig psoriasis og psoriasisartropati på grunn av dens antiinflammatoriske effekter. ENL er en immunmediert inflammatorisk respons som forekommer hos pasienter med multibasillær spedalskhet. Selv om apremilast retter seg mot de inflammatoriske mediatorene, som også er involvert i ENL, er den nøyaktige rollen og mulige effekten av apremilast hos pasienter med kronisk og tilbakevendende ENL ennå ikke klar og har ikke blitt evaluert før. Denne studien tar sikte på å studere effektiviteten og sikkerheten til oral apremilast hos ENL-pasienter. Alle pasienter vil bli rekruttert frivillig etter å ha innhentet informert samtykke. Derfor er studien etisk begrunnet.

Klinisk vurdering og oppfølgingsbesøk vil bli utført under planlagte besøk. Det vil ikke være noen økonomisk belastning for pasienten for studieformålet, da apremilast vil bli levert av etterforskerne og pasientene vil ikke bli kompensert økonomisk for å delta i studien. Behandlingen av pasienten vil ikke bli endret av pasientens avslag eller samtykke til å delta i denne studien.