Egy tanulmány az apremilast hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére krónikus és visszatérő Erythema Nodosum Leprosum betegeknél

Az ENL a BL vagy LL (Ridley-Jopling) besorolású leprás betegekre korlátozódik, amelyek viszont a WHO meghatározása szerint a multibaciláris (MB) betegcsoportot alkotják. Az ENL új, vörös, fájdalmas és gyengéd csomókként jelenik meg a bőrön, általában a lábakon és a karokon, néha pedig a törzsön. Az ENL súlyossága változó. Ha a reakció enyhe, csak a bőr érintett, és alacsony láz is előfordulhat. Ha a reakció súlyos, a csomók többszörösek és kifekélyesedhetnek, és más szervek is begyulladhatnak, például az idegek, a szemek, az ízületek, a herék és a nyirokcsomók. Az ENL előfordulhat az MDT-kezelés előtt, alatt vagy után, illetve néhány évvel később. Előfordulhat egyetlen akut epizódként, de gyakran krónikus állapottá alakul, visszatérő epizódokkal. Az ENL-t okozó immunválaszokat a bőrszövetben lévő töredezett bacilusok nagy mennyisége váltja ki. Az ENL mögött meghúzódó összetett mechanizmusok még nem teljesen ismertek, ami megnehezíti a kezelést.

Az ENL kezelése sokat vitatott és nagy kihívást jelent. Nincs általánosan elfogadott kezelési mód, amely teljes mértékben hatékony lenne. A legtöbb ENL-terápia célja az akut gyulladás szabályozása, a fájdalom enyhítése és a további károsodások vagy új epizódok megelőzése. Az ENL számára számos kezelés áll rendelkezésre. Az enyhe ENL hagyományos kezelése a pihenés és a gyulladáscsökkentő gyógyszeres kezelés. Az aszpirin volt a leggyakrabban használt gyulladáscsökkentő gyógyszer, de az indometacint, a klorokint és a kolchicint is tesztelték. Nincs sok bizonyíték arra, hogy ezek a gyógyszerek előnyösebbek az aszpirinnél. Súlyos ENL esetén leggyakrabban a prednizolont, a legszélesebb körben elérhető kortikoszteroidot és a klofazimint alkalmazzák. Az ENL gyakran visszatérő vagy krónikus, és nagy dózisú és hosszan tartó prednizolon-kezelést igényel a betegség leküzdéséhez. Ez növeli a nemkívánatos események, például a magas vérnyomás vagy a cukorbetegség, valamint a szteroidfüggőség kockázatát.

Az apremilast egy új, foszfodiészteráz 4 (PDE 4) antagonista, és egy orálisan beadható kis molekula, amely specifikusan egy központi patogén mechanizmust céloz meg, közvetlenül kötődik a PDE-4 enzimhez, és elkerüli a komplex antigén-receptor interaktív immunszabályozó mechanizmusokat. Az apremilast inkább immunmodulátor, mint immunszuppresszáns.

Az Apremilast gyulladáscsökkentő hatásai közé tartozik

1. A cAMP megnövekedett szintje, amely csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek (mint például a tumor nekrózis faktor (TNF)-α, interleukin (IL)-23, IL-12 és leukotrién B4) szintjét, valamint növeli a gyulladásgátlók szintjét citokinek (például IL-10)
2. A perifériás vér mononukleáris sejtjeiben a toll-like receptor 4-hez kötődik, ami tovább csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek termelődését
3. Csökkenti a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitását Gyulladáscsökkentő hatása miatt az Apremilast jelentős szerepet játszhat az Erythema Nodosum Leprosumban szenvedő betegek kezelésében, akik nem reagáltak más hagyományos kezelésre.

Az apremilaszt alkalmazása és biztonságossága más dermatózisokban Az apremilasztot széles körben alkalmazták a bőrgyógyászatban pikkelysömörben és pszoriázisos arthropathiában, és mindkét javallatra az FDA jóváhagyta. Több randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) kimutatta az orális apremilaszt hatékonyságát közepesen súlyos és súlyos krónikus plakkos pikkelysömörben. Egy 352, közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömörben szenvedő felnőtt beteg részvételével végzett RCT-ben az orális apremilaszt jól tolerálható, biztonságos volt, és jelentős javulást eredményezett a pikkelysömör területére és súlyossági indexére (PASI) vonatkozóan, ha napi kétszer 20 mg-os vagy naponta kétszer 30 mg-os adagban alkalmazták. a placebóhoz és az alacsonyabb dózisokhoz képest (p<0,0001).

Egy másik multicentrikus RCT-ben 259 pikkelysömörben szenvedő betegnél az apremilast szignifikánsan csökkentette a PASI-pontszámokat 12 hét alatt, és jól tolerálták20.

A Psoriatic Arthritis Long Term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE) címmel lebonyolított három programban napi kétszer 20 vagy 30 mg-os adagban 52 héten keresztül az apremilast jelentősen javította a duzzadt ízületek számát és az ízületi érzékenységet. Pszoriázisos arthropathia esetén komoly mellékhatások nélkül számítanak.

Egy 15 bőrszarkoidózisban szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban az orális apremilaszt napi kétszer 20 mg-os adagban klinikai javulást mutatott a páros fényképeken, valamint szignifikánsan csökkentette a szarkoidózis aktivitását és súlyossági indexét (SASI) 12 hetes kezelés mellett. terápia. A terápia biztonságos volt, és nem jelentettek súlyos mellékhatásokat.

A korábbi vizsgálatokban feljegyzett leggyakoribb mellékhatások (ADR-ek) a hasmenés, hányinger, felső légúti fertőzés és fejfájás voltak. Egyéb mellékhatások közé tartozik a dyspepsia, az étvágycsökkenés, a migrén, a hátfájás, a hörghurut stb. A legtöbb ilyen mellékhatás azonban enyhe vagy közepes intenzitású, és önkorlátozó jellegű. Crowley és munkatársai egy tanulmányában az Apremilast pikkelysömörben szenvedő betegek hatását értékelő Hatékonysági és biztonságossági vizsgálat (ESTEEM) 1. és 2. 0 és ≥ 156 hétig tartó időszaka során jelentettek biztonságossági megállapításokat, és a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az apremilast elfogadható biztonsági profillal rendelkezik, és jól tolerálható a ≥156 hetes használat ellenére. Noha nincsenek jelentések az apremilaszt lepra kezelésére történő alkalmazásáról, az alkalmazás várhatóan nem okoz jelentős káros hatásokat, tekintettel annak viszonylag biztonságos profiljára más gyulladásos dermatózisokban.

CÉLKITŰZÉSEK ÉS MÓDSZEREK

Elsődleges cél Az apremilaszt hatékonyságának felmérése krónikus és visszatérő ENL-ben szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak sem klofaziminra, sem minociklinre

Másodlagos célkitűzés Az orális apremilaszt biztonságossági profiljának értékelése és nemkívánatos hatásainak dokumentálása krónikus recidiváló ENL-ben

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Vizsgálati időszak: 2018. novembertől 2019. áprilisig. A kísérleti vizsgálatba bevonandó betegek száma: 10 Ez egy kísérleti vizsgálat az Apremilast hatékonyságának és biztonságosságának felmérésére krónikus és visszatérő Erythema Nodosum Leprosum (ENL) kezelésében, amelyet a bőrgyógyászati ​​osztályon végeznek, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh, miután jóváhagyták az intézményi etikai bizottságtól.

Definíciók Az Erythema Nodosum Leprosum-t (ENL) akkor diagnosztizálják, ha a leprában szenvedő beteg bőr alatti bőrelváltozásai érzékenyek. A szisztémás jellemzők külön kerülnek rögzítésre, és a következők: láz (38°C feletti hőmérséklet), ideggyulladás, ízületi fájdalom, csontérzékenység, orchitis, iritis, ödéma, rossz közérzet, étvágytalanság és limfadenopátia

Krónikus ENL: 24 hétig vagy tovább tartó ENL, amely során a betegnek folyamatosan ENL-kezelésre van szüksége, vagy ha bármely kezelésmentes időszak 27 nap vagy annál rövidebb volt.

Ismétlődő ENL: Ha a beteg egy második vagy azt követő ENL-epizódot tapasztal, amely 28 nappal az ENL-kezelés leállítása után vagy még tovább lép fel.

Adatgyűjtés Minden krónikus és visszatérő ENL-ben diagnosztizált beteg alkalmassági szűrésére kerül sor. Azokat a betegeket, akik beleegyezését adják és a vizsgálati időszakban teljesítik a jogosultsági kritériumokat, egymást követően be kell vonni a vizsgálatba.

Használandó gyógyszerprotokoll:

30 mg Apremilast orális tabletta naponta kétszer, 6 hónapig a kezdeti titrálási ütemterv után.

A titrálási ütemterv a következő:

A vizsgálatban részt vevő betegeket orális apremilaszttal kezelik, kezdetben napi egyszeri 10 mg-os adagot, fokozatosan növelve, hogy elérjék a maximális, napi kétszer 30 mg-os terápiás dózist a terápia megkezdésének első hetének vége előtt.

A kezelést 6 hónapig folytatjuk, és a szteroidok adagját 10mg/2 héttel 20mg-ig, majd 5 mg/2 héttel a szteroidok leállításáig csökkentjük.

Ha a beteg állapota a kezelést követően rosszabbodik, vagy a kezelés megkezdése után súlyos nemkívánatos esemény jelentkezik, ki kell vonni a vizsgálatból.

Ha a kezelésre nincs válasz, és 12 hetes terápia után nem tudjuk csökkenteni a szteroidokat, akkor a beteget kivonják a vizsgálatból.

STATISZTIKAI ELEMZÉS A statisztikai elemzés a Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, 20.0 for Windows) segítségével történik. Minden kvantitatív változót (életkor, a tünetek időtartama, életkor a kezdetekkor) meg kell becsülni a központi elhelyezkedés (átlag, medián) és a szóródás mértéke (szórás és standard hiba) segítségével. Az adatok normálisságát Kolmogorov Smirnov normalitásteszttel ellenőrizzük. Normális eloszlású adatok esetén az átlagokat Student-féle t-próbával kell összehasonlítani. Torz adatok vagy pontszámok esetén Mann-Whitney tesztet alkalmazunk, és az IQR-t is kiszámítjuk. Az idővel kapcsolatos változók esetében a Wilcoxon Signed rangteszt kerül alkalmazásra. A minőségi vagy kategorikus változókat gyakoriságként és arányként írjuk le. Az arányokat Chi-négyzet vagy Fisher-féle pontos teszt segítségével hasonlítják össze, amelyik alkalmazható. Minden statisztikai teszt kétoldalú lesz, és α=0,05 szignifikanciaszinten kerül végrehajtásra.

ETIKAI INDOKOLÁS Az apremilast gyulladáscsökkentő hatása miatt az egyik legújabb és biztonságos orális terápia, amelyet jelenleg súlyos pikkelysömörben és pszoriázisos arthropathiában szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak. Az ENL egy immun-mediált gyulladásos válasz, amely multibacillus leprában szenvedő betegeknél fordul elő. Bár az apremilaszt azokat a gyulladásos mediátorokat célozza meg, amelyek szintén szerepet játszanak az ENL-ben, az apremilaszt pontos szerepe és lehetséges hatékonysága krónikus és visszatérő ENL-ben szenvedő betegeknél még nem tisztázott, és korábban nem is értékelték. Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy tanulmányozza az orális apremilaszt hatékonyságát és biztonságosságát ENL-betegeknél. Minden beteget önkéntesen vesznek fel, miután megkapta a tájékozott beleegyezését. Ezért a vizsgálat etikailag indokolt.

A tervezett vizitek során klinikai értékelésre és nyomon követési vizsgálatokra kerül sor. A vizsgálat célja nem jelent anyagi terhet a páciensre, mivel az apremilasztot a vizsgálók biztosítják, és a betegek nem kapnak anyagi ellentételezést a vizsgálatban való részvételért. A beteg kezelését nem változtatja meg, ha a beteg megtagadja vagy beleegyezik a vizsgálatba.