Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Apremilast bei Patienten mit chronischem und rezidivierendem Erythema Nodosum Leprosum

ENL ist auf Leprapatienten beschränkt, die als BL oder LL (Ridley-Jopling) klassifiziert sind und die wiederum die Patientengruppe mit mehreren Bazillen (MB) gemäß der WHO-Definition umfassen. ENL zeigt sich als neue, rote, schmerzhafte und empfindliche Knötchen in der Haut, normalerweise an den Beinen und Armen und manchmal am Rumpf. ENL variiert im Schweregrad. Wenn die Reaktion mild ist, ist nur die Haut betroffen und es kann leichtes Fieber geben. Wenn die Reaktion schwerwiegend ist, sind die Knötchen vielfältig und können ulzerieren, und andere Organe können entzündet sein, wie Nerven, Augen, Gelenke, Hoden und Lymphknoten. ENL kann vor, während oder nach der MDT-Behandlung und mehrere Jahre später auftreten. Sie kann als einzelne akute Episode auftreten, entwickelt sich aber häufig zu einem chronischen Zustand mit wiederkehrenden Episoden. Immunreaktionen, die ENL verursachen, werden durch hohe Mengen an fragmentierten Bazillen im Hautgewebe ausgelöst. Die komplexen Mechanismen, die ENL zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig verstanden, was die Behandlung erschwert.

Die Behandlung von ENL wird viel diskutiert und ist ein sehr herausforderndes Thema. Es gibt kein allgemein akzeptiertes Regime, das vollständig wirksam ist. Die meisten Therapien für ENL zielen darauf ab, die akute Entzündung zu kontrollieren, die Schmerzen zu lindern und weitere Schäden oder neue Episoden zu verhindern. Für ENL stehen mehrere Behandlungen zur Verfügung. Die konventionelle Behandlung für leichtes ENL ist Ruhe und entzündungshemmende Medikamente. Aspirin war das am häufigsten verwendete entzündungshemmende Medikament, aber auch Indomethacin, Chloroquin und Colchicin wurden getestet. Es gibt nicht viele Beweise dafür, dass diese Medikamente vorteilhafter sind als Aspirin. Bei schwerem ENL werden am häufigsten Prednisolon, das am weitesten verbreitete Kortikosteroid, und Clofazimin verwendet. ENL ist häufig rezidivierend oder chronisch und erfordert hochdosierte und längere Behandlungen mit Prednisolon zur Krankheitskontrolle. Dies erhöht das Risiko von unerwünschten Ereignissen wie Bluthochdruck oder Diabetes und Steroidabhängigkeit.

Apremilast ist ein neuartiger Phosphodiesterase 4 (PDE 4)-Antagonist und ein oral verabreichtes niedermolekulares Molekül, das spezifisch auf einen zentralen pathogenen Mechanismus abzielt, direkt an das PDE-4-Enzym bindet und komplexe Antigen-Rezeptor-wechselwirkende immunregulatorische Mechanismen umgeht. Apremilast ist eher ein Immunmodulator als ein Immunsuppressivum.

Entzündungshemmende Wirkungen von Apremilast umfasst

1. Erhöhte cAMP-Spiegel, die die Spiegel entzündungsfördernder Zytokine (wie Tumornekrosefaktor (TNF)-α, Interleukin (IL)-23, IL-12 und Leukotrien B4) reduzieren und auch die Spiegel von Entzündungshemmern erhöhen Zytokine (wie IL-10)
2. Bindet an den Toll-like-Rezeptor 4 in peripheren mononukleären Blutzellen, die die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen weiter verringern
3. Verringert die Aktivität der Stickstoffmonoxid-Synthase Aufgrund seiner entzündungshemmenden Wirkung kann Apremilast eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Patienten mit Erythema Nodosum Leprosum spielen, die auf andere herkömmliche Behandlungen nicht angesprochen haben.

Anwendung und Sicherheit von Apremilast bei anderen Dermatosen Apremilast wurde in der Dermatologie ausgiebig bei Psoriasis und Psoriasis-Arthropathie eingesetzt und ist für beide Indikationen von der FDA zugelassen. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) haben die Wirksamkeit von oralem Apremilast bei mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis gezeigt. In einer RCT mit 352 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis war orales Apremilast gut verträglich, sicher und bewirkte eine signifikante Verbesserung der Psoriasis-Flächen- und -Schwereindex (PASI)-Scores, wenn es in einer Dosierung von 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich angewendet wurde im Vergleich zu Placebo und niedrigeren Dosen (p < 0,0001).

In einer anderen multizentrischen RCT bei 259 Patienten mit Psoriasis führte Apremilast über 12 Wochen zu einer signifikanten Reduktion der PASI-Scores und wurde gut vertragen20.

In den drei Programmen, die unter dem Titel Psoriasis Arthritis Long Term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE) durchgeführt wurden, war Apremilast bei Gabe in einer Dosis von 20 oder 30 mg zweimal täglich über 52 Wochen signifikant wirksam bei der Verbesserung der Anzahl geschwollener Gelenke und empfindlicher Gelenke zählt bei Psoriasis-Arthropathie ohne schwerwiegende Nebenwirkungen.

In einer Studie, die an 15 Patienten mit kutaner Sarkoidose durchgeführt wurde, zeigte orales Apremilast in einer Dosis von 20 mg zweimal täglich eine klinische Verbesserung in gepaarten Fotos sowie eine signifikante Abnahme der Sarkoidose-Aktivität und des Schweregradindex (SASI) nach 12 Wochen Therapie. Die Therapie war sicher und es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in früheren Studien aufgezeichnet wurden, waren Durchfall, Übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen. Andere Nebenwirkungen waren Dyspepsie, verminderter Appetit, Migräne, Rückenschmerzen, Bronchitis usw. Die meisten dieser Nebenwirkungen haben jedoch eine leichte bis mäßige Intensität und sind selbstlimitierend. In einer Studie von Crowley et al. wurden Sicherheitsbefunde für 0 bis ≥ 156 Wochen aus der Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis (ESTEEM) 1 and 2 berichtet und die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Apremilast ein akzeptables Sicherheitsprofil hatte und hatte trotz Anwendung über ≥156 Wochen gut verträglich. Obwohl es keine Berichte über die Anwendung von Apremilast bei Lepra gibt, ist angesichts seines relativ sicheren Profils bei anderen entzündlichen Dermatosen nicht zu erwarten, dass die Anwendung signifikante Nebenwirkungen verursacht.

ZIELE UND METHODEN

Primäres Ziel Beurteilung der Wirksamkeit von Apremilast bei Patienten mit chronischer und rezidivierender ENL, die weder auf Clofazimin noch auf Minocyclin angesprochen haben

Sekundäres Ziel Bewertung des Sicherheitsprofils und Dokumentation der Nebenwirkungen von oralem Apremilast bei chronisch rezidivierender ENL

MATERIALEN UND METHODEN

Studienzeitraum: November 2018 bis April 2019 Anzahl der Patienten, die in die Pilotstudie aufgenommen werden sollen: 10 Dies wird eine Pilotstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Apremilast bei chronischem und rezidivierendem Erythema Nodosum Leprosum (ENL) sein, die in der Abteilung für Dermatologie durchgeführt wird. Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh nach Erhalt der Genehmigung durch die Ethikkommission der Institution.

Definitionen Erythema nodosum leprosum (ENL) wird diagnostiziert, wenn ein Patient mit Lepra empfindliche subkutane Hautläsionen aufweist. Systemische Merkmale werden separat erfasst und umfassen: Fieber (Temperatur >38 °C), Neuritis, Gelenkschmerzen, Knochenempfindlichkeit, Orchitis, Iritis, Ödeme, Unwohlsein, Anorexie und Lymphadenopathie

Chronische ENL: ENL, die über 24 Wochen oder länger auftritt, während der ein Patient entweder kontinuierlich eine ENL-Behandlung benötigt oder wenn eine behandlungsfreie Zeit 27 Tage oder weniger beträgt.

Rezidivierendes ENL: Wenn bei einem Patienten eine zweite oder weitere ENL-Episode 28 Tage oder länger nach Beendigung der ENL-Behandlung auftritt

Datenerhebung Alle diagnostizierten Patienten mit chronischer und rezidivierender ENL werden auf ihre Eignung hin untersucht. Patienten, die während des Studienzeitraums ihr Einverständnis geben und die Eignungskriterien erfüllen, werden fortlaufend in die Studie aufgenommen.

Zu verwendendes Medikamentenprotokoll:

Apremilast 30 mg Tablette zum Einnehmen zweimal täglich für 6 Monate nach einem anfänglichen Titrationsplan.

Der Titrationsplan muss wie folgt aussehen:

Die Studienpatienten werden mit oralem Apremilast behandelt, wobei anfänglich eine Dosis von 10 mg einmal täglich verabreicht wird, die schrittweise erhöht wird, um die maximale therapeutische Dosis von 30 mg zweimal täglich vor Ende der ersten Woche nach Beginn der Therapie zu erreichen.

Die Behandlung wird bis zu 6 Monaten fortgesetzt und wir werden die Steroide um 10 mg/ 2 Wochen auf 20 mg und dann 5 mg/ 2 Wochen bis zum Absetzen der Steroide reduzieren.

Wenn sich ein Patient nach der Behandlung verschlechtert oder nach Beginn der Behandlung ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis entwickelt, wird er aus der Studie genommen.

Wenn es kein Ansprechen auf die Behandlung gibt und wir die Steroide nach 12 Wochen Therapie nicht ausschleichen können, wird der Patient aus der Studie genommen.

STATISTISCHE ANALYSE Die statistische Analyse wird mit Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, Version 20.0 für Windows) durchgeführt. Alle quantitativen Variablen (Alter, Dauer der Symptome, Alter bei Beginn) werden anhand von Maßen der zentralen Lage (Mittelwert, Median) und Maßen der Streuung (Standardabweichung und Standardfehler) geschätzt. Die Normalität der Daten wird durch Messungen der Kolmogorov-Smirnov-Normalitätstests überprüft. Für normalverteilte Daten werden Mittelwerte unter Verwendung des Student-t-Tests verglichen. Bei verzerrten Daten oder Ergebnissen wird der Mann-Whitney-Test angewendet und der IQR wird ebenfalls berechnet. Für zeitbezogene Variablen wird der Wilcoxon-Vorzeichen-Rangtest angewendet. Qualitative oder kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile beschrieben. Die Proportionen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen, je nachdem, was anwendbar ist. Alle statistischen Tests sind zweiseitig und werden auf einem Signifikanzniveau von α=.05 durchgeführt.

ETHISCHE BEGRÜNDUNG Apremilast ist aufgrund seiner entzündungshemmenden Wirkung eine der neueren und sicheren oralen Therapien, die derzeit zur Behandlung von Patienten mit schwerer Psoriasis und Psoriasis-Arthropathie eingesetzt werden. ENL ist eine immunvermittelte Entzündungsreaktion, die bei Patienten mit multibazillärer Lepra auftritt. Obwohl Apremilast auf jene Entzündungsmediatoren abzielt, die auch an ENL beteiligt sind, ist die genaue Rolle und mögliche Wirksamkeit von Apremilast bei Patienten mit chronischer und rezidivierender ENL noch nicht klar und wurde noch nicht evaluiert. Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Apremilast bei ENL-Patienten zu untersuchen. Alle Patienten werden freiwillig rekrutiert, nachdem sie ihre Einwilligung nach Aufklärung erhalten haben. Daher ist die Studie ethisch gerechtfertigt.

Klinische Beurteilung und Nachsorgebesuche werden während geplanter Besuche durchgeführt. Der Patient wird für den Studienzweck nicht finanziell belastet, da Apremilast von den Prüfärzten bereitgestellt wird und die Patienten für die Teilnahme an der Studie nicht finanziell entschädigt werden. Die Behandlung des Patienten wird durch die Weigerung oder Zustimmung des Patienten, an dieser Studie teilzunehmen, nicht geändert.