- ICH GCP
- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT04822909
만성 및 재발성 나병 결절 홍반 환자에서 아프레밀라스트의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 연구
만성 및 재발성 나병 결절 홍반 환자에서 아프레밀라스트의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 예비 연구
나병은 Mycobacterium leprae에 의해 발생하는 만성 전염병입니다. 이 질병은 국소화된 결핵 나병(TT)에서 전신 나병성 나병(LL) 유형에 이르기까지 다양한 스펙트럼으로 나타납니다. 나병의 정상적인 과정은 성가신 면역 반응, 즉 나병 반응에 의해 중단됩니다. ENL(제2형 나병 반응)은 면역 매개 과민 반응으로, 홍반성, 압통, 구진 결절로 나타나며 전신 증상(발열, 관절통 등)과 관련됩니다. 전염증 매개체, 특히 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 인터페론-γ(IFN-γ) 및 인터류킨(IL-2, IL-6, IL-12)이 증가합니다. LL 유형과 높은 세균 지수는 ENL의 위험 요소로 간주됩니다. 병변은 일반적으로 MDT를 시작한 후에 나타나지만 기능을 나타낼 수도 있습니다. 진단은 체질적 증상과 고통스러운 신경 비후와 관련된 특징적인 병변으로 이루어집니다. ENL의 가벼운 에피소드는 적절한 휴식과 경구용 아스피린에 반응합니다. 심한 경우에는 코르티코스테로이드와 같은 항염증제가 필요합니다(예: 프레드니솔론) 및/또는 탈리도마이드. 고용량 프레드니솔론을 사용하면 스테로이드 독성의 위험이 증가합니다. 탈리도마이드(Thalidomide)는 범주 X 약물(임신 중 안전하지 않음)이며 자유롭게 구할 수 없으며 비용 제한이 있습니다. 클로파지민은 더 많은 용량이 필요하고 효과가 나타나려면 4~6주가 걸리며 위장관 부작용과 피부 변색을 일으킵니다. 미노사이클린이 대안으로 시도되었습니다. 그러나 약물 자체가 일부 환자에서 ENL을 침전시키는 것으로 보고되었습니다. 따라서 ENL에 대한 안전하고 효과적인 스테로이드 절약제는 아직 파악하기 어렵습니다.
cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)는 세포내 신호 분자입니다. PDE(Phosphodiesterases)는 cAMP의 분해를 촉매하여 불활성화시킵니다. PDE의 억제는 항염증 작용을 하는 세포내 cAMP를 증가시킵니다. PDE-4 동종효소는 대부분의 면역 세포에서 우세한 cAMP 분해 효소입니다. 아프레밀라스트는 현재 건선 및 기타 만성 염증성 질환의 치료에 임상적으로 사용되는 경구용 포스포디에스테라제-4(PDE-4) 억제제이다. 체외에서 나타난 아프레밀라스트의 항염증 효과에는 TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-12 및 IL-23의 하향 조절이 포함됩니다. 아프레밀라스트가 아직 ENL에 임상적으로 적응되지는 않았지만, ENL에 연루된 분자와 동일한 분자를 표적으로 하는 항염증 스펙트럼과 다른 염증 상태에서 나타나는 효능은 만성 재발성 ENL 환자에 대한 임상시험을 보증한다.
연구 개요
상세 설명
ENL은 BL 또는 LL(Ridley-Jopling)로 분류된 나병 환자에 한정되며, 이들은 WHO에서 정의한 다중 세균(MB) 환자 그룹을 구성합니다. ENL은 피부, 일반적으로 다리와 팔, 때로는 몸통에 새롭고 붉고 아프고 압통이 있는 결절로 나타납니다. ENL은 심각도가 다양합니다. 반응이 경미하면 피부에만 영향을 미치고 미열이 있을 수 있습니다. 반응이 심하면 결절이 다발성으로 궤양을 일으키고 신경, 눈, 관절, 고환, 림프절 등 다른 기관에 염증이 생길 수 있습니다. ENL은 MDT 치료 전, 도중 또는 후에 발생할 수 있으며 몇 년 후에 발생할 수 있습니다. 단일 급성 에피소드로 발생할 수 있지만 재발하는 에피소드가 있는 만성 질환으로 발전하는 경우가 많습니다. ENL을 유발하는 면역 반응은 피부 조직의 조각난 간균에 의해 유발됩니다. ENL의 근본적인 복잡한 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않아 치료가 어렵습니다.
ENL의 치료는 많이 논의되고 매우 도전적인 문제입니다. 완전히 효과적인 보편적으로 인정되는 요법은 없습니다. ENL에 대한 대부분의 치료법은 급성 염증을 조절하고 통증을 완화하며 추가 손상 또는 새로운 에피소드를 예방하는 것을 목표로 합니다. ENL에는 여러 가지 치료법이 있습니다. 경미한 ENL에 대한 기존 치료법은 휴식과 항염증제입니다. 아스피린이 가장 일반적으로 사용되는 항염증제이지만 인도메타신, 클로로퀸 및 콜히친도 테스트되었습니다. 이러한 약물이 아스피린보다 더 유익하다는 증거는 많지 않습니다. 중증 ENL의 경우 가장 널리 사용되는 코르티코스테로이드인 프레드니솔론과 클로파지민이 가장 일반적으로 사용됩니다. ENL은 종종 재발성 또는 만성이며 질병 통제를 위해 고용량 및 장기간의 프레드니솔론 과정이 필요합니다. 이것은 고혈압이나 당뇨병과 같은 부작용의 위험과 스테로이드 의존성을 증가시킵니다.
아프레밀라스트는 새로운 포스포디에스테라제 4(PDE 4) 길항제이며 경구 투여되는 저분자 약물로, 중추 병원성 기전을 특이적으로 표적으로 삼아 PDE-4 효소에 직접 결합하고 복잡한 항원-수용체 상호작용 면역조절 기전을 회피함으로써 작용한다. 아프레밀라스트는 면역억제제가 아닌 면역조절제이다.
아프레밀라스트의 항염증 작용에는 다음이 포함됩니다.
- 전 염증성 사이토카인(예: 종양 괴사 인자(TNF)-α, 인터루킨(IL)-23, IL-12 및 류코트리엔 B4)의 수준을 감소시키고 항염증성 수준도 증가시키는 cAMP 수준 증가 사이토카인(예: IL-10)
- 말초 혈액 단핵 세포의 톨유사 수용체 4에 결합하여 전 염증성 사이토카인의 생성을 추가로 감소시킵니다.
- 산화질소 합성 효소의 활성 감소 항염증 작용으로 인해 아프레밀라스트는 다른 기존 치료에 반응하지 않는 나병 결절성 홍반 환자 치료에 중요한 역할을 할 수 있습니다.
다른 피부병에 대한 아프레밀라스트의 사용 및 안전성 아프레밀라스트는 건선 및 건선성 관절병증의 피부과에서 광범위하게 사용되었으며 두 적응증 모두에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 다수의 무작위 대조 시험(RCT)에서 중등도에서 중증의 만성 판상 건선에 대한 경구용 아프레밀라스트의 효능이 나타났습니다. 중등도에서 중증 건선 성인 환자 352명을 대상으로 한 RCT에서 경구용 아프레밀라스트는 내약성이 우수하고 안전했으며 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수에서 상당한 개선을 나타냈습니다. 위약 및 저용량과 비교하여(p<0.0001).
259명의 건선 환자를 대상으로 한 또 다른 다중 중심 RCT에서 아프레밀라스트는 12주 동안 PASI 점수를 크게 감소시켰고 내약성이 우수했습니다20.
PALACE(Psoriatic Arthritis Long term Assessment of Clinical Efficacy)라는 제목으로 진행된 세 가지 프로그램에서 아프레밀라스트를 52주 동안 1일 2회 20mg 또는 30mg 용량으로 투여했을 때 관절 부종 수와 압통 관절 개선에 유의미한 효과를 보였다. 심각한 부작용 없이 건선성 관절병증에 포함됩니다.
피부 유육종증 환자 15명을 대상으로 실시한 연구에서 1일 2회 20mg 용량의 경구용 아프레밀라스트가 12주 동안 유육종증 활성 및 중증도 지수(SASI) 점수를 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라 쌍을 이루는 사진에서 임상적 개선을 나타내는 것으로 나타났습니다. 요법. 치료는 안전했고 심각한 부작용은 보고되지 않았습니다.
이전 연구에서 기록된 가장 흔한 약물이상반응(ADR)은 설사, 메스꺼움, 상기도 감염 및 두통이었습니다. 다른 ADR에는 소화불량, 식욕 감소, 편두통, 요통, 기관지염 등이 포함되었습니다. 그러나 이러한 부작용의 대부분은 경증에서 중등도의 강도를 가지며 자체 제한적 특성을 가집니다. Crowley 등의 연구에서 안전성 연구 결과는 Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis(ESTEEM) 1 및 2에서 0~≥156주 동안 보고되었으며 저자는 apremilast가 허용 가능한 안전성 프로필을 가지고 있으며 156주 이상 사용에도 불구하고 내약성이 우수합니다. 나병에 대한 아프레밀라스트의 사용에 대한 보고는 없지만, 다른 염증성 피부병에서의 상대적인 안전한 프로필을 고려할 때 이 사용은 어떠한 심각한 부작용도 일으키지 않을 것으로 예상됩니다.
목적과 방법
1차 목표 클로파지민 또는 미노사이클린에 반응하지 않은 만성 및 재발성 ENL 환자에서 아프레밀라스트의 효능을 평가하기 위함
2차 목표 만성 재발성 ENL에서 경구용 아프레밀라스트의 안전성 프로파일을 평가하고 부작용을 문서화하기 위함
재료 및 방법
연구 기간: 2018년 11월 ~ 2019년 4월 파일럿 연구에 등록할 환자 수: 10명 만성 및 재발성 나병 결절 홍반(ENL)에 대한 아프레밀라스트의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 파일럿 연구로, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh 기관 윤리 위원회의 승인을 받은 후.
정의 나병 환자에게 결절성 홍반(ENL)이 진단됩니다. 전신 특징은 별도로 기록되며 발열(체온 >38°C), 신경염, 관절 통증, 뼈 압통, 고환염, 홍채염, 부종, 권태감, 식욕 부진 및 림프절병증이 포함됩니다.
만성 ENL: 환자가 지속적으로 ENL 치료를 필요로 하거나 치료가 없는 기간이 27일 이하인 경우 24주 이상 동안 발생하는 ENL.
재발성 ENL: 환자가 ENL 치료 중단 후 28일 이상 경과한 후 ENL의 두 번째 또는 후속 삽화를 경험하는 경우
데이터 수집 만성 및 재발성 ENL로 진단된 모든 환자는 적격성을 위해 스크리닝됩니다. 연구 기간에 동의하고 적격 기준을 충족하는 환자는 연구에 연속적으로 등록됩니다.
사용할 약물 프로토콜:
초기 적정 일정 후 6개월 동안 1일 2회 아레밀라스트 30 mg의 경구 정제.
적정 일정은 다음과 같습니다.
연구 환자는 경구용 아프레밀라스트로 치료받게 되며, 초기에는 1일 1회 10mg 용량을 투여하고 치료 시작 첫 주가 끝나기 전에 점차적으로 최대 치료 용량인 30mg 1일 2회에 도달하도록 증량합니다.
치료는 6개월까지 계속될 것이고 우리는 스테로이드를 10mg/2주씩 20mg으로 줄이고 그 다음에는 스테로이드를 중단할 때까지 5mg/2주씩 감량할 것입니다.
환자가 치료 후 악화되거나 치료 시작 후 심각한 부작용이 발생하면 연구에서 제외됩니다.
치료에 대한 반응이 없고 치료 12주 후에도 스테로이드를 줄일 수 없는 경우 환자는 연구에서 제외됩니다.
통계 분석 통계 분석은 사회 과학용 통계 패키지(SPSS Inc., Chicago, IL, Windows용 버전 20.0)를 사용하여 수행됩니다. 모든 정량적 변수(연령, 증상 지속 기간, 발병 연령)는 중심 위치 측정(평균, 중앙값) 및 분산 측정(표준 편차 및 표준 오차)을 사용하여 추정됩니다. 데이터의 정규성은 Kolmogorov Smirnov의 정규성 검정을 측정하여 확인합니다. 정규 분포된 데이터의 경우 스튜던트 t-테스트를 사용하여 평균을 비교합니다. 왜곡된 데이터 또는 점수의 경우 Mann-Whitney 테스트가 적용되고 IQR도 계산됩니다. 시간 관련 변수의 경우 Wilcoxon Signed rank test가 적용됩니다. 질적 또는 범주적 변수는 빈도와 비율로 설명됩니다. 적용 가능한 카이 제곱 또는 피셔의 정확 테스트를 사용하여 비율을 비교합니다. 모든 통계 테스트는 양면이며 α=.05의 유의 수준에서 수행됩니다.
윤리적 정당성 Apremilast는 항염증 효과로 인해 현재 중증 건선 및 건선성 관절병증 환자 치료에 사용되는 새롭고 안전한 경구용 치료제 중 하나입니다. ENL은 다균성 나병 환자에서 발생하는 면역 매개 염증 반응입니다. 아프레밀라스트가 ENL과 관련된 염증 매개체를 표적으로 하지만, 만성 및 재발성 ENL 환자에서 아프레밀라스트의 정확한 역할과 가능한 효능은 아직 명확하지 않으며 이전에 평가되지 않았습니다. 이 연구는 ENL 환자에서 경구용 아프레밀라스트의 효능과 안전성을 연구하는 것을 목표로 합니다. 모든 환자는 정보에 입각한 동의를 얻은 후 자발적으로 모집됩니다. 따라서 연구는 윤리적으로 정당합니다.
임상 평가 및 후속 방문은 예정된 방문 중에 수행됩니다. 연구자가 아프레밀라스트를 제공하고 환자가 연구 참여에 대해 금전적 보상을 받지 않기 때문에 연구 목적을 위해 환자에게 재정적 부담이 없을 것입니다. 환자의 치료는 환자가 이 연구에 참여하는 것을 거부하거나 동의하더라도 변경되지 않습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Chandigarh, 인도, 160012
- PGIMER
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Chandigarh, 인도, 160012
- Dermatology OPD, New OPD Building, Level 5C, Postgraduate Institute of Medical Education and Research
-
Chandigarh, 인도, 160012
- Tarun Narang
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연령, 성별 및 MDT 치료 상태에 관계없이 나병의 만성 및 재발성 ENL 사례
- paracetamol, clofazimine, pentoxifylline, colchicine, methotrexate, azathioprine, TNF inhibitors 등에 반응하지 않는 환자,
- 유효한 동의를 할 수 있는 환자.
- 최소 3개월 동안 매월 후속 방문을 의향이 있습니다.
제외 기준:
- 임산부 및 수유부
- 심한 신장 기능 장애
- HIV, B형 간염 및 C형 간염 환자
- 6개월 동안 매월 후속 방문을 위해 올 수 없음
- 연구에 동의할 수 없는 자
- 정신병의 알려진 사례
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 아프레밀라스트 그룹
연구 환자는 경구용 아프레밀라스트로 치료받게 되며, 초기에는 1일 1회 10mg 용량을 투여하고 치료 시작 첫 주가 끝나기 전에 점차적으로 최대 치료 용량인 30mg 1일 2회에 도달하도록 증량합니다. 치료는 6개월까지 계속될 것이고 우리는 스테로이드를 10mg/2주씩 20mg으로 줄이고 그 다음에는 스테로이드를 중단할 때까지 5mg/2주씩 감량할 것입니다. |
연구 환자는 경구용 아프레밀라스트로 치료받게 되며, 초기에는 1일 1회 10mg 용량을 투여하고 치료 시작 첫 주가 끝나기 전에 점차적으로 최대 치료 용량인 30mg 1일 2회에 도달하도록 증량합니다. 치료는 6개월까지 계속될 것이고 우리는 스테로이드를 10mg/2주씩 20mg으로 줄이고 그 다음에는 스테로이드를 중단할 때까지 5mg/2주씩 감량할 것입니다. 환자가 치료 후 악화되거나 치료 시작 후 심각한 부작용이 발생하면 연구에서 제외됩니다. 치료에 대한 반응이 없고 치료 12주 후에도 스테로이드를 줄일 수 없는 경우 환자는 연구에서 제외됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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만성, 재발성 나병 결절성 홍반에서 아프레밀라스트의 효능
기간: 6 개월
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임상적 관해에 도달하기까지 걸리는 기간은 아프레밀라스트를 투여받는 만성, 재발성 결절성 홍반 나병 환자에서 결정되어야 합니다.
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6 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ENL의 임상적 특징
기간: 6 개월
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ENL 환자의 임상적 특성은 ENLIST 중증도 척도를 사용하여 확인해야 합니다.
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6 개월
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아프레밀라스트의 부작용
기간: 6 개월
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이 약을 투여받은 모든 만성 재발성 결절성 홍반 나병 환자의 추적 관찰 시 부작용이 있는 경우 이를 기록해야 합니다.
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6 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Tarun Narang, MD, Postgraduate Institute of Medical Education and Research
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Parkash O. Classification of leprosy into multibacillary and paucibacillary groups: an analysis. FEMS Immunol Med Microbiol. 2009 Jan;55(1):1-5. doi: 10.1111/j.1574-695X.2008.00491.x. Epub 2008 Nov 13.
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- Walker SL, Sales AM, Butlin CR, Shah M, Maghanoy A, Lambert SM, Darlong J, Rozario BJ, Pai VV, Balagon M, Doni SN, Hagge DA, Nery JAC, Neupane KD, Baral S, Sangma BA, Alembo DT, Yetaye AM, Hassan BA, Shelemo MB, Nicholls PG, Lockwood DNJ; Erythema Nodosum Leprosum International STudy Group. A leprosy clinical severity scale for erythema nodosum leprosum: An international, multicentre validation study of the ENLIST ENL Severity Scale. PLoS Negl Trop Dis. 2017 Jul 3;11(7):e0005716. doi: 10.1371/journal.pntd.0005716. eCollection 2017 Jul.
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추가 정보
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기타 연구 ID 번호
- NK/4917/Study/05
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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Onxeo완전한암종, 간세포이탈리아, 스페인, 미국, 벨기에, 오스트리아, 프랑스, 이집트, 독일, 헝가리, 칠면조, 레바논