En undersøgelse til evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​Apremilast hos patienter med kronisk og tilbagevendende erytem Nodosum Leprosum

ENL er begrænset til spedalskhedspatienter klassificeret som BL eller LL (Ridley-Jopling), som igen omfatter den multi-bacilære (MB) patientgruppe, som defineret af WHO. ENL viser sig som nye, røde, smertefulde og ømme knuder i huden, normalt på ben og arme, og nogle gange på stammen. ENL varierer i sværhedsgrad. Når reaktionen er mild, er det kun huden, der er påvirket, og der kan være lav feber. Når reaktionen er alvorlig, er knuderne multiple og kan give sår, og andre organer kan være betændte, såsom nerver, øjne, led, testikler og lymfeknuder. ENL kan forekomme før, under eller efter MDT-behandling og flere år senere. Det kan forekomme som en enkelt akut episode, men udvikler sig ofte til en kronisk tilstand med tilbagevendende episoder. Immunreaktioner, der forårsager ENL, udløses af høje mængder af fragmenterede baciller i hudvæv. De komplekse mekanismer, der ligger til grund for ENL, er endnu ikke fuldt ud forstået, hvilket gør behandlingen vanskelig.

Behandling af ENL er meget omdiskuteret og et meget udfordrende problem. Der er ingen universelt accepteret kur, der er fuldt ud effektiv. De fleste behandlinger for ENL sigter mod at kontrollere den akutte inflammation, lindre smerten og forhindre yderligere skade eller nye episoder. Flere behandlinger er tilgængelige for ENL. Den konventionelle behandling for mild ENL er hvile og anti-inflammatorisk medicin. Aspirin var den mest brugte antiinflammatoriske medicin, men indomethacin, chloroquin og colchicin er også blevet testet. Der er ikke meget, der tyder på, at disse lægemidler er mere gavnlige end aspirin. Til svær ENL er prednisolon, det mest tilgængelige kortikosteroid, og clofazimin mest almindeligt anvendt. ENL er ofte tilbagevendende eller kronisk og kræver høje doser og langvarige forløb af prednisolon til sygdomsbekæmpelse. Dette øger risikoen for bivirkninger, såsom hypertension eller diabetes, og steroidafhængighed.

Apremilast er en ny phosphodiesterase 4 (PDE 4) antagonist og et oralt indgivet lille molekyle, der virker ved specifikt at målrette en central patogen mekanisme, binde direkte til PDE-4 enzymet og undgå komplekse antigen-receptor interaktive immunregulatoriske mekanismer. Apremilast er en immunmodulator snarere end et immunsuppressivt middel.

Anti-inflammatoriske virkninger af Apremilast omfatter

1. Forøgede niveauer af cAMP, som reducerer niveauerne af pro-inflammatoriske cytokiner (såsom tumornekrosefaktor (TNF)-α, interleukin (IL)-23, IL-12 og leukotrien B4) og øger også niveauerne af antiinflammatorisk cytokiner (såsom IL-10)
2. Bindes til toll-lignende receptor 4 i mononukleære celler i perifert blod, hvilket yderligere nedsætter produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner
3. Nedsætter aktiviteten af ​​nitrogenoxidsyntase På grund af dets antiinflammatoriske virkning kan Apremilast spille en væsentlig rolle i behandlingen af ​​patienter med Erythema Nodosum Leprosum, som ikke har reageret på anden konventionel behandling.

Anvendelse og sikkerhed af apremilast ved andre dermatoser Apremilast har været udstrakt anvendt i dermatologi ved psoriasis og psoriasisarthropati og er FDA-godkendt til begge indikationer. Flere randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) har vist effektivitet af oral apremilast ved moderat til svær kronisk plakpsoriasis. I en RCT, der involverede 352 voksne patienter med moderat til svær psoriasis, var oral apremilast veltolereret, sikker og gav signifikant forbedring af psoriasis-areal- og sværhedsindeks-score (PASI), når det blev brugt i en dosis på 20 mg to gange dagligt eller 30 mg to gange dagligt. sammenlignet med placebo og lavere doser (p<0,0001).

I en anden multicentrisk RCT hos 259 patienter med psoriasis producerede apremilast signifikant reduktion i PASI-score over 12 uger og blev veltolereret20.

I de tre programmer, der blev udført under titlen Psoriatic Arthritis Long Term Assessment of Clinical Efficacy (PALACE), var apremilast, når det blev givet i doser på 20 eller 30 mg to gange dagligt i 52 uger, signifikant effektiv til at forbedre antallet af hævede led og det ømme led. tæller ved psoriasisartropati uden nogen alvorlige bivirkninger.

I en undersøgelse udført med 15 patienter med kutan sarkoidose blev oral apremilast i en dosis på 20 mg to gange dagligt vist at producere klinisk forbedring i parrede fotografier samt et signifikant fald i sarkoidoseaktivitet og sværhedsindeks (SASI)-score med 12 ugers terapi. Behandlingen var sikker og ingen alvorlige bivirkninger blev rapporteret.

De mest almindelige bivirkninger (ADR'er) registreret i tidligere undersøgelser var diarré, kvalme, øvre luftvejsinfektion og hovedpine. Andre bivirkninger omfattede dyspepsi, nedsat appetit, migræne, rygsmerter, bronkitis osv. De fleste af disse bivirkninger har dog en mild til moderat intensitet, med en selvbegrænsende karakter. I en undersøgelse foretaget af Crowley et al. blev sikkerhedsresultater rapporteret i 0 til ≥156 uger fra effekt- og sikkerhedsstudiet Evaluering af virkningerne af Apremilast i Psoriasis (ESTEEM) 1 og 2, og forfatterne konkluderede, at apremilast havde en acceptabel sikkerhedsprofil og var veltolereret trods brug i ≥156 uger. Selvom der ikke er rapporter om brug af apremilast til spedalskhed, forventes anvendelsen ikke at forårsage nogen signifikante negative virkninger i lyset af dets relative sikre profil i andre inflammatoriske dermatoser.

MÅL OG METODER

Primært mål At vurdere effektiviteten af ​​apremilast hos patienter med kronisk og tilbagevendende ENL, som ikke har reageret på hverken clofazimin eller minocyclin

Sekundært mål At evaluere sikkerhedsprofilen og dokumentere bivirkninger af oral apremilast ved kronisk tilbagevendende ENL

MATERIALER OG METODER

Undersøgelsesperiode: november 2018 til april 2019 Antal patienter, der skal optages i pilotstudie: 10 Dette vil være et pilotstudie for at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​Apremilast ved kronisk og recidiverende Erythema Nodosum Leprosum (ENL) udført i Dermatologisk afdeling, Venereology and Leprology, PGIMER, Chandigarh efter opnåelse af godkendelse fra den institutionelle etiske komité.

Definitioner Erythema Nodosum Leprosum (ENL) diagnosticeres, når en patient med spedalskhed har afgrøder af ømme subkutane hudlæsioner. Systemiske træk registreres separat og omfatter: feber (temperatur >38°C), neuritis, ledsmerter, knogleømhed, orchitis, iritis, ødem, utilpashed, anoreksi og lymfadenopati

Kronisk ENL: ENL forekommende i 24 uger eller mere, hvor en patient har behov for ENL-behandling enten kontinuerligt, eller hvor en behandlingsfri periode har været 27 dage eller mindre.

Tilbagevendende ENL: Hvis en patient oplever en anden eller efterfølgende episode af ENL, der forekommer 28 dage eller mere efter, at behandlingen for ENL er stoppet

Dataindsamling Alle diagnosticerede patienter med kronisk og tilbagevendende ENL vil blive screenet for berettigelse. Patienter, der giver samtykke og opfylder berettigelseskriterierne i undersøgelsesperioden, vil blive fortløbende tilmeldt undersøgelsen.

Lægemiddelprotokol, der skal bruges:

Oral tablet af Apremilast 30 mg to gange dagligt dagligt i 6 måneder efter et indledende titreringsskema.

Titreringsplanen skal være som følger:

Studiepatienterne vil blive behandlet med oral apremilast, indgivet indledningsvis en dosis på 10 mg én gang dagligt, gradvist stigende for at nå den maksimale terapeutiske dosis på 30 mg to gange dagligt inden udgangen af ​​1. uge efter behandlingsstart.

Behandlingen fortsætter indtil 6 måneder, og vi vil nedtrappe steroiderne med 10 mg/2 uger til 20 mg og derefter 5 mg/2 uger indtil seponering af steroider.

Hvis en patient forværres efter behandling eller udvikler en alvorlig bivirkning efter påbegyndelse af behandlingen, vil han blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Hvis der ikke er nogen respons på behandlingen, og vi ikke er i stand til at nedtrappe steroider efter 12 ugers behandling, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

STATISTISK ANALYSE Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, version 20.0 til Windows). Alle kvantitative variabler (alder, symptomernes varighed, alder ved debut) vil blive estimeret ved hjælp af mål for central placering (middelværdi, median) og mål for spredning (standardafvigelse og standardfejl). Normaliteten af ​​data vil blive kontrolleret ved mål af Kolmogorov Smirnovs normalitetstest. For normalfordelte data vil midler blive sammenlignet med elevens t-test. For skæve data eller for score, vil Mann-Whitney test blive anvendt, og IQR vil også blive beregnet. For tidsrelaterede variabler vil Wilcoxon Signed rank test blive anvendt. Kvalitative eller kategoriske variable vil blive beskrevet som frekvenser og proportioner. Proportioner vil blive sammenlignet med Chi square eller Fishers eksakte test, alt efter hvad der er relevant. Alle statistiske test vil være tosidede og vil blive udført ved et signifikansniveau på α=0,05.

ETISK BEGRUNDELSE Apremilast er en af ​​de nyere og sikre orale behandlinger, der i øjeblikket anvendes til behandling af patienter med svær psoriasis og psoriasisarthropati på grund af dets antiinflammatoriske virkninger. ENL er et immunmedieret inflammatorisk respons, der forekommer hos patienter med multibacilær spedalskhed. Selvom apremilast retter sig mod de inflammatoriske mediatorer, som også er impliceret i ENL, er den nøjagtige rolle og mulige effekt af apremilast hos patienter med kronisk og tilbagevendende ENL endnu ikke klar og er ikke blevet evalueret før. Denne undersøgelse har til formål at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​oral apremilast hos ENL-patienter. Alle patienter vil blive rekrutteret frivilligt efter at have indhentet informeret samtykke. Derfor er undersøgelsen etisk begrundet.

Klinisk vurdering og opfølgningsbesøg vil blive udført under planlagte besøg. Der vil ikke være nogen økonomisk byrde for patienten til undersøgelsesformålet, da apremilast vil blive leveret af investigatorerne, og patienterne vil ikke blive kompenseret økonomisk for at deltage i undersøgelsen. Behandlingen af ​​patienten vil ikke blive ændret af patientens afvisning eller samtykke til at deltage i denne undersøgelse.