Исследование по оценке эффективности и безопасности апремиласта у пациентов с хронической и рецидивирующей узловатой лепрозной эритемой

ENL ограничивается пациентами с лепрой, классифицированными как BL или LL (Ridley-Jopling), которые, в свою очередь, составляют группу пациентов с мультибациллярной (MB) лепрой, как это определено ВОЗ. ЭНЛ проявляется в виде новых, красных, болезненных и болезненных узелков на коже, обычно на ногах и руках, а иногда и на туловище. ЭНЛ различается по степени тяжести. При легкой реакции поражается только кожа и может быть субфебрильная температура. Когда реакция тяжелая, узелки множественные и могут изъязвляться, а также могут быть воспалены другие органы, такие как нервы, глаза, суставы, яички и лимфатические узлы. ЭНЛ может возникнуть до, во время или после лечения МДТ, а также через несколько лет. Он может возникать как единичный острый эпизод, но часто перерастает в хроническое состояние с повторяющимися эпизодами. Иммунные реакции, вызывающие ЭНЛ, запускаются высокой нагрузкой фрагментированных бацилл в тканях кожи. Сложные механизмы, лежащие в основе ЭНЛ, еще полностью не изучены, что затрудняет лечение.

Лечение ЭНЛ широко обсуждается и является очень сложной проблемой. Не существует общепринятой схемы, которая была бы полностью эффективной. Большинство методов лечения ЭНЛ направлено на контроль острого воспаления, облегчение боли и предотвращение дальнейшего повреждения или новых эпизодов. Для ЭНЛ доступно несколько видов лечения. Традиционным лечением легкого ЭНЛ является покой и прием противовоспалительных препаратов. Аспирин был наиболее часто используемым противовоспалительным препаратом, но также были протестированы индометацин, хлорохин и колхицин. Существует не так много доказательств того, что эти препараты более полезны, чем аспирин. При тяжелой ЭНЛ чаще всего используются преднизолон, наиболее широко доступный кортикостероид, и клофазимин. ЭНЛ часто бывает рецидивирующим или хроническим и требует высоких доз и длительных курсов преднизолона для контроля заболевания. Это увеличивает риск побочных эффектов, таких как гипертония или диабет, а также зависимость от стероидов.

Апремиласт представляет собой новый антагонист фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4) и малую молекулу для перорального введения, которая действует путем специфического воздействия на центральный патогенный механизм, связываясь непосредственно с ферментом ФДЭ-4 и избегая комплексных взаимодействующих антиген-рецептор иммунорегуляторных механизмов. Апремиласт является иммуномодулятором, а не иммунодепрессантом.

Противовоспалительное действие Апремиласта включает

1. Повышение уровня цАМФ, что снижает уровень провоспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкин (ИЛ)-23, ИЛ-12 и лейкотриен В4), а также повышает уровень противовоспалительных цитокины (такие как IL-10)
2. Связывается с толл-подобным рецептором 4 в мононуклеарных клетках периферической крови, что еще больше снижает выработку провоспалительных цитокинов.
3. Снижает активность синтазы оксида азота Благодаря противовоспалительному действию апремиласт может играть важную роль в лечении пациентов с узловатой лепрозной эритемой, у которых не было ответа на другие традиционные методы лечения.

Применение и безопасность апремиласта при других дерматозах Апремиласт широко используется в дерматологии при псориазе и псориатической артропатии и одобрен FDA для обоих показаний. Несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) продемонстрировали эффективность перорального апремиласта при хроническом бляшечном псориазе средней и тяжелой степени. В РКИ с участием 352 взрослых пациентов с псориазом средней и тяжелой степени пероральный прием апремиласта хорошо переносился, был безопасен и приводил к значительному улучшению индекса площади и тяжести псориаза (PASI) при применении в дозе 20 мг два раза в день или 30 мг два раза в день. по сравнению с плацебо и более низкими дозами (p<0,0001).

В другом многоцентровом РКИ у 259 пациентов с псориазом апремиласт вызывал значительное снижение показателей PASI в течение 12 недель и хорошо переносился20.

В трех программах, проведенных под названием «Долгосрочная оценка клинической эффективности при псориатическом артрите» (PALACE), при приеме апремиласта в дозе 20 или 30 мг два раза в день в течение 52 недель апремиласт был значительно эффективен в снижении количества опухших суставов и уменьшении болезненности суставов. считается при псориатической артропатии без каких-либо серьезных побочных эффектов.

В исследовании, проведенном у 15 пациентов с кожным саркоидозом, пероральный апремиласт в дозе 20 мг два раза в день вызывал клиническое улучшение на парных фотографиях, а также значительное снижение индекса тяжести и активности саркоидоза (SASI) через 12 недель лечения. терапия. Терапия была безопасной, о серьезных побочных эффектах не сообщалось.

Наиболее частыми побочными реакциями на лекарственные средства (НЛР), зарегистрированными в предыдущих исследованиях, были диарея, тошнота, инфекция верхних дыхательных путей и головная боль. Другие нежелательные реакции включали диспепсию, снижение аппетита, мигрень, боль в спине, бронхит и т. д. Тем не менее, большинство из этих побочных эффектов имеют легкую или умеренную интенсивность, с самоограничивающимся характером. В исследовании Кроули и соавт. сообщалось о безопасности в течение периода от 0 до ≥156 недель после исследования эффективности и безопасности, оценивающего эффекты апремиласта при псориазе (ESTEEM) 1 и 2, и авторы пришли к выводу, что апремиласт имеет приемлемый профиль безопасности и хорошо переносится, несмотря на использование в течение ≥156 недель. Хотя сообщений о применении апремиласта при лепре нет, ожидается, что его применение не вызовет каких-либо значительных побочных эффектов ввиду его относительной безопасности при других воспалительных дерматозах.

ЦЕЛИ И МЕТОДЫ

Основная цель Оценить эффективность апремиласта у пациентов с хроническим и рецидивирующим ЭНЛ, которые не ответили ни на клофазимин, ни на миноциклин.

Вторичная цель Оценить профиль безопасности и задокументировать побочные эффекты перорального апремиласта при хроническом рецидивирующем ЭНЛ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Период исследования: с ноября 2018 г. по апрель 2019 г. Количество пациентов, которые будут включены в пилотное исследование: 10 Это будет пилотное исследование для оценки эффективности и безопасности апремиласта при хронической и рецидивирующей узловатой лепрозной эритеме (ЭНЛ), проводимое в отделении дерматологии, Венерология и лепрология, PGIMER, Чандигарх, после получения одобрения институционального комитета по этике.

Определения Узловатая лепрозная эритема (ЭНЛ) диагностируется, когда у больного лепрой выявляются очаги болезненных подкожных поражений. Системные признаки регистрируются отдельно и включают: лихорадку (температура >38°C), неврит, боль в суставах, болезненность костей, орхит, ирит, отек, недомогание, анорексию и лимфаденопатию.

Хронический ЭНЛ: ЭНЛ, возникающий в течение 24 недель или более, в течение которого пациенту требуется лечение ЭНЛ либо постоянно, либо когда любой период без лечения составлял 27 дней или менее.

Рецидивирующая ЭНЛ: если у пациента возникает второй или последующий эпизод ЭНЛ, возникающий через 28 дней или более после прекращения лечения ЭНЛ.

Сбор данных Все пациенты с диагностированным хроническим и рецидивирующим ЭНЛ будут обследованы на соответствие требованиям. Пациенты, давшие согласие и соответствующие критериям включения в период исследования, будут последовательно включены в исследование.

Протокол приема лекарств:

Пероральные таблетки Апремиласта по 30 мг два раза в день ежедневно в течение 6 месяцев после начальной схемы титрования.

График титрования должен быть следующим:

Пациентов исследования будут лечить пероральным апремиластом, вводимым первоначально в дозе 10 мг один раз в день, постепенно увеличивая до достижения максимальной терапевтической дозы 30 мг два раза в день до конца 1-й недели начала терапии.

Лечение будет продолжаться до 6 месяцев, и мы будем снижать дозу стероидов на 10 мг/2 недели до 20 мг, а затем на 5 мг/2 недели до отмены стероидов.

Если состояние пациента ухудшится после лечения или у него разовьется какое-либо серьезное нежелательное явление после начала лечения, он будет исключен из исследования.

Если нет ответа на лечение и мы не можем снизить дозу стероидов через 12 недель терапии, пациент будет исключен из исследования.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Статистический анализ будет проводиться с использованием пакета Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, версия 20.0 для Windows). Все количественные переменные (возраст, продолжительность симптомов, возраст начала) будут оцениваться с использованием показателей центрального расположения (среднее значение, медиана) и показателей дисперсии (стандартное отклонение и стандартная ошибка). Нормальность данных будет проверяться мерами критериев нормальности Колмогорова-Смирнова. Для нормально распределенных данных средние значения будут сравниваться с использованием t-критерия Стьюдента. Для искаженных данных или для оценок будет применяться критерий Манна-Уитни, а также будет рассчитываться IQR. Для переменных, связанных со временем, будет применяться знаковый ранговый критерий Уилкоксона. Качественные или категориальные переменные будут описаны как частоты и пропорции. Пропорции будут сравниваться с использованием критерия Хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от того, что применимо. Все статистические тесты будут двусторонними и будут выполняться при уровне значимости α = 0,05.

ЭТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ Апремиласт является одним из новых и безопасных пероральных препаратов, используемых в настоящее время для лечения пациентов с тяжелым псориазом и псориатической артропатией благодаря его противовоспалительному действию. ЭНЛ представляет собой иммуноопосредованный воспалительный ответ, возникающий у больных мультибациллярной лепрой. Хотя апремиласт нацелен на те медиаторы воспаления, которые также вовлечены в ЭНЛ, точная роль и возможная эффективность апремиласта у пациентов с хроническим и рецидивирующим ЭНЛ еще не ясны и ранее не оценивались. Это исследование направлено на изучение эффективности и безопасности перорального апремиласта у пациентов с ЭНЛ. Все пациенты будут набраны добровольно после получения информированного согласия. Следовательно, исследование этически оправдано.

Клиническая оценка и последующие посещения будут проводиться во время запланированных посещений. Для целей исследования у пациента не будет финансового бремени, поскольку апремиласт будет предоставлен исследователями, и пациенты не будут получать финансовую компенсацию за участие в исследовании. Лечение пациента не будет изменено отказом или согласием пациента на участие в этом исследовании.