HC-5404-FU 建立最大耐受剂量 (MTD) 的研究

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序或治疗之前签署知情同意书
2. 同意时年满 18 岁（男性或女性）

3. 具有以下 1 种经组织学或细胞学证实的具有合格特征的肿瘤类型，并且已接受至少 2 线（且不超过 5 线）的转移性（IV 期）疾病先前治疗：

   1. RCC（肾细胞癌 - 透明细胞或乳头状）
   2. SCLC（小细胞肺癌）或已接受至少 3 线（且不超过 5 线）的转移性（IV 期）疾病先前治疗：
   3. GC（胃腺癌）
   4. 人表皮生长因子受体阳性 (HER2+) MBC（转移性乳腺癌）
   5. 其他实体瘤（例如，非小细胞肺癌、结直肠癌、原发不明癌），但快速进展的肿瘤（例如，胰腺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌）除外

   注意：患有 RCC 和 GC 的受试者是优先对象，应占登记人群的大约 50%（12 名受试者）。 当达到 50% 的总和时，所有其他人的注册将被限制，以便为具有 RCC 和 GC 的科目保留 12 个名额。

4. 根据 RECIST v 1.1 至少有 1 个放射学可测量的病灶，定义为最长直径或淋巴结至少 10 毫米且通过 CT 扫描或磁共振成像 (MRI) 成像的短轴至少 15 毫米的病灶并在筛选前 28 天内通过成像获得。 位于先前照射区域的肿瘤病变如果已证明在此类病变中进展，则被认为是可测量的
5. 除稳定的感觉神经病变（≤ 2 级）和脱发外，所有先前治疗相关的毒性都已解决，严重程度为 1 级或更低。 如果受试者接受了大于 30 Gy 的大手术或放射治疗，他们必须已经从干预的毒性和/或并发症中恢复过来

6. 如果有合适且可接近的病灶、无活检禁忌症、并发症风险最小且做出积极的知情决定，受试者愿意提供新鲜组织用于生物标志物分析，并根据组织样本质量的充分性评估生物标志物地位。 两次活检将是必要的：在基线（第一次给药前 30 天内）和第 3 周期/第 1 天后 7 天内。

   新获得的活检标本优于存档标本，福尔马林固定、石蜡包埋的块状标本优于载玻片。 如果无法提供新的治疗前活检，则必须提供最近的存档活检

7. Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0 或 1，并且在筛选和第 1 天开始给药之间持续
8. 使用 Fridericia 的 (QTcF) 方法针对心率校正的 QT 间期≤450 毫秒
9. 筛查时白蛋白水平≥3 g/dL
10. 由主治医生确定的预期寿命为 3 个月或更长

11. 在第 1 天首次服用研究药物前 15 天内具有足够的器官功能，定义为满足以下所有标准：

    1. 对于总胆红素水平 >1.5 x ULN 的受试者，总胆红素≤1.5 × 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 ≤ ULN
    2. 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5 × ULN 或已知肝转移的受试者≤5 × ULN
    3. 空腹血糖在正常范围内且糖化血红蛋白≤8%
    4. 甲状腺功能测试（甲状腺功能正常的受试者促甲状腺激素 [TSH] 和游离甲状腺素 [FT4] 在正常范围内）接受甲状腺治疗的受试者在正常范围内
12. 根据以下 Cockcroft Gault 公式，在第 1 天首次服用研究药物前 15 天内具有足够的肾功能，定义为肌酐≤1.5 × ULN 和肌酐清除率≥30 mL/min

13. 在第 1 天首次服用研究药物前 15 天内具有足够的血液学功能，定义为满足以下所有标准：

    1. 血红蛋白≥9 g/dL（未通过红细胞输注或促红细胞生成素支持纠正）
    2. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
    3. 血小板计数≥100×109/L

14. 在第 1 天首次服用研究药物前 15 天内具有足够的凝血功能，如以下任一标准所定义：

    1. 国际标准化比值 (INR) <1.5 × ULN OR 对于接受华法林或低分子肝素的受试者，在研究者看来，受试者在接受抗凝治疗时必须临床稳定且没有活动性出血的证据。 如果这是抗凝治疗的目标，这些受试者的 INR 可能超过 1.5 × ULN
    2. 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) <1.5 × ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，前提是凝血酶原时间或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
15. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
16. 有生育能力的女性受试者必须愿意从研究药物的第一次给药到最后一次研究药物给药后的 90 天内使用适当的避孕方式
17. 女性受试者必须同意从筛选开始到整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后的 90 天内不进行母乳喂养和不捐献卵子
18. 有怀孕或哺乳伴侣的男性受试者必须同意在怀孕期间或伴侣在整个研究期间和最后一剂研究药物后 90 天内保持禁欲或使用避孕套
19. 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者在治疗期间和最后一剂研究药物后至少 90 天内不得捐献精子
20. 有育龄女性伴侣的男性受试者应同意在治疗期间和研究药物末次给药后至少 90 天内使用高效避孕方法
21. 愿意并有能力遵守预定的访问（包括地理上的接近）、治疗计划、实验室测试和其他研究程序。

排除标准：

1. 在研究治疗的首剂给药前 2 周内曾接受过化疗、靶向小分子治疗或放疗，或因先前使用的药物或大手术导致的不良反应尚未恢复
2. 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备
3. 在研究治疗的首次给药前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 使用生理剂量的皮质类固醇（氢化可的松≤30 mg/天，强的松≤10 mg/天，地塞米松≤2 mg/天，或等效物）可在咨询申办方后批准
4. 在第一次治疗后的 4 周内服用过强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂药物（见附录 12）
5. 已知有活动性结核病史
6. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
7. 已知有活动性乙型肝炎（抗乙型肝炎表面抗体、抗乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原[HBsAg]）或丙型肝炎（丙型肝炎抗体）感染
8. 目前诊断为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 (SARS CoV) 2 感染，经逆转录聚合酶链反应 (PCR) 检测证实。 受试者需要在筛选时进行阴性 PCR 检测，并在首次研究治疗给药前 14 天内进行阴性 PCR 检测
9. 有临床上严重的自身免疫病史，或器官移植史
10. 患有胰岛素依赖型（I 型）糖尿病或控制不佳的 II 型糖尿病（根据临床判断）且血红蛋白 A1c >8%
11. 在过去 5 年内已知有其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤。 例外情况包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或原位宫颈癌。 患有其他恶性肿瘤的受试者如果通过单独手术或手术加放疗治愈并且连续至少 5 年无病，则符合条件
12. 已知有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有通过影像学显示疾病进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的证据脑转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用全身性类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
13. 筛选前 12 个月内有间质性肺病、肺炎病史或当前患有肺炎
14. 有需要全身治疗的活动性感染
15. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来
16. 有病史或正在进行有临床意义的心血管疾病，如不稳定型心绞痛、心肌梗塞或急性冠脉综合征、有症状或不受控制的心律失常、充血性心力衰竭、基线心电图异常，包括但不限于 QTc 延长（延长的 QTcF 定义为≥ 450 毫秒）或纽约心脏协会功能分类定义的任何 III 类或 IV 类心脏病
17. 有明显或潜在的胰腺外分泌疾病（如任何病因的急性或慢性胰腺炎）或慢性（包括自身免疫性）胃肠道疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、干燥综合征和结节性多动脉炎
18. 患有已知的精神疾病或药物滥用疾病，会干扰知情同意或配合试验的要求
19. 从预筛选或筛选访视开始到最后一次服用研究药物后 90 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕
20. 是研究者、工作人员或研究申办者的一级亲属。