Een studie van HC-5404-FU om de maximaal getolereerde dosis (MTD) vast te stellen

Inclusiecriteria:

1. Zorg voor een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan een studiespecifieke procedure of behandeling
2. ≥18 jaar oud zijn (man of vrouw) op het moment van toestemming

3. 1 van de volgende histologisch of cytologisch bevestigde tumortypes hebben met kwalificerende kenmerken, en minimaal 2 (en niet meer dan 5) eerdere therapielijnen hebben gekregen voor gemetastaseerde (stadium IV) ziekte:

   1. RCC (niercelcarcinoom - heldere cel of papillair)
   2. SCLC (kleincellige longkanker) OF minimaal 3 (en niet meer dan 5) eerdere therapielijnen hebben gekregen voor gemetastaseerde (stadium IV) ziekte:
   3. GC (maagcarcinoom)
   4. Menselijke epidermale groeifactorreceptor positief (HER2+) MBC (gemetastaseerde borstkanker)
   5. Andere solide tumoren (bijv. niet-kleincellige longkanker, colorectale kanker, carcinoom van onbekende primaire tumor) met uitzondering van snel voortschrijdende neoplasmata (bijv. pancreaskanker, glioblastoom, hepatocellulair carcinoom)

   Opmerking: proefpersonen met RCC en GC hebben prioriteit en zouden ongeveer 50% (12 proefpersonen) van de ingeschreven populatie moeten uitmaken. Inschrijving van alle anderen wordt beperkt bij het bereiken van een gecombineerde 50%, om 12 slots te behouden voor proefpersonen met RCC en GC.

4. Ten minste 1 radiologisch meetbare laesie hebben volgens RECIST v 1.1, gedefinieerd als een laesie met een langste diameter of lymfeklier van ten minste 10 mm en een lengte van ten minste 15 mm langs de korte as die is afgebeeld met een CT-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en verkregen door middel van beeldvorming binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond
5. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten zijn verdwenen tot ernstgraad 1 of lager, behalve stabiele sensorische neuropathie (≤ graad 2) en alopecia. Als de proefpersoon een grote operatie of bestraling van >30 Gy heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep

6. Op voorwaarde dat er geschikte en toegankelijke laesies zijn, geen contra-indicaties voor biopsie, minimaal risico op complicaties en een positief geïnformeerde beslissing, indien bereid om vers weefsel te verstrekken voor biomarkeranalyse en, op basis van de toereikendheid van de kwaliteit van het weefselmonster, voor beoordeling van de biomarker toestand. Er zijn twee biopsieën nodig: bij baseline (binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis) en binnen 7 dagen na cyclus 3/dag 1.

   Nieuw verkregen biopsiemonsters hebben de voorkeur boven gearchiveerde monsters en met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde blokmonsters hebben de voorkeur boven objectglaasjes. In het geval dat een nieuwe biopsie voor de behandeling niet kan worden verstrekt, moet de meest recente biopsie uit het archief worden verstrekt.

7. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group van 0 of 1 hebben en aanhouden tussen screening en start van de dosering op dag 1
8. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's (QTcF) methode ≤450 msec
9. Bij screening een albuminegehalte van ≥3 g/dL hebben
10. Een levensverwachting hebben van 3 maanden of langer zoals bepaald door de behandelend arts

11. Een adequate orgaanfunctie hebben binnen 15 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1, zoals gedefinieerd door te voldoen aan alle volgende criteria:

    1. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels >1,5 x ULN
    2. Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤2,5 × ULN of ≤5 × ULN voor proefpersonen met bekende levermetastasen
    3. Nuchtere serumglucose binnen normaal bereik en hemoglobine A1c ≤8%
    4. Schildklierfunctietests (schildklierstimulerend hormoon [TSH] binnen normale grenzen voor proefpersonen met een normale schildklierfunctie en vrij thyroxine [FT4]) binnen normale grenzen voor proefpersonen die een schildklierbehandeling ondergaan
12. Een adequate nierfunctie hebben binnen 15 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1, zoals gedefinieerd door creatinine ≤1,5 ​​× ULN en creatinineklaring ≥30 ml/min, volgens de onderstaande formule van Cockcroft Gault

13. Voldoende hematologische functie hebben binnen 15 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1, zoals gedefinieerd door te voldoen aan alle volgende criteria:

    1. Hemoglobine ≥9 g/dL (niet gecorrigeerd door rode bloedceltransfusie of ondersteuning van erytropoëtine)
    2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/L
    3. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/L

14. Een adequate stollingsfunctie hebben binnen 15 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1, zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria:

    1. Internationale genormaliseerde ratio (INR) <1,5 × ULN OF voor proefpersonen die warfarine of heparine met een laag molecuulgewicht krijgen, moet de proefpersoon, naar de mening van de onderzoeker, klinisch stabiel zijn zonder bewijs van actieve bloeding terwijl hij antistollingstherapie krijgt. De INR voor deze proefpersonen kan hoger zijn dan 1,5 × ULN als dat het doel is van antistollingstherapie
    2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt, op voorwaarde dat de protrombinetijd of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
15. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
16. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​adequate vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
17. Vrouwelijke proefpersoon moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven en geen eicellen te doneren vanaf de screening en gedurende de gehele studiebehandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
18. Mannelijke proefpersoon met een zwangere partner(s) of partner(s) die borstvoeding geeft moet ermee instemmen om onthouding te blijven of een condoom te gebruiken voor de duur van de zwangerschap of voor de tijd dat de partner borstvoeding geeft gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
19. Mannelijke proefpersoon met vrouwelijke partner(s) in de vruchtbare leeftijd mag geen sperma doneren tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partner(s) in de vruchtbare leeftijd dienen ermee in te stemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
21. Wees bereid en heb de mogelijkheid om te voldoen aan geplande bezoeken (inclusief geografische nabijheid), behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die niet is hersteld van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel of een grote operatie
2. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
3. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (≤30 mg/dag hydrocortison, ≤10 mg/dag prednison, ≤2 mg/dag dexamethason of equivalent) kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor
4. Heeft binnen 4 weken na de eerste behandelingsdosis een medicijn ingenomen dat een sterke CYP3A4-remmer of -inductor is (zie bijlage 12)
5. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose
6. Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
7. Heeft een bekende actieve infectie met hepatitis B (anti-hepatitis B-oppervlakte-antilichaam, anti-hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg]) of hepatitis C-infectie (hepatitis C-antilichaam)
8. Heeft een huidige diagnose van ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS CoV) 2-infectie bevestigd door reverse transcriptie polymerase kettingreactie (PCR) test. Proefpersoon moet een negatieve PCR-test hebben bij screening en een negatieve PCR-test binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
9. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie
10. Heeft insulineafhankelijke (type I) diabetes of slecht gecontroleerde diabetes type II (volgens klinisch oordeel) met hemoglobine A1c >8%
11. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereiste in de voorgaande 5 jaar. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, oppervlakkige blaaskanker of in situ baarmoederhalskanker. Proefpersonen met andere maligniteiten komen in aanmerking als ze zijn genezen door alleen een operatie of een operatie plus radiotherapie en gedurende ten minste 5 jaar continu ziektevrij zijn geweest
12. Heeft bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van ziekteprogressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen systemische steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
13. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, pneumonitis binnen 12 maanden voorafgaand aan screening of huidige pneumonitis
14. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
15. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
16. Heeft een voorgeschiedenis of aanhoudende klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals onstabiele angina, myocardinfarct of acuut coronair syndroom, symptomatische of ongecontroleerde aritmie, congestief hartfalen, ECG-afwijkingen bij aanvang, inclusief maar niet beperkt tot QTc-verlenging (verlengde QTcF gedefinieerd als ≥ 450 msec) of een hartaandoening van klasse III of IV zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association
17. Heeft openlijke of latente aandoeningen van de exocriene alvleesklier (zoals acute of chronische pancreatitis van welke etiologie dan ook) of chronische (inclusief auto-immuun) gastro-intestinale aandoeningen zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, reumatoïde artritis, lupus, sclerodermie, het syndroom van Sjögren en polyarteritis nodosa
18. Heeft een bekende psychiatrische of verslavingsstoornis(sen) die de geïnformeerde toestemming of medewerking aan de vereisten van het proces zou verstoren
19. Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met de prescreening of het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Is een familielid in de eerste graad van de onderzoeker, het personeel of de studiesponsor.