En studie av HC-5404-FU för att fastställa den maximala tolererade dosen (MTD)

Inklusionskriterier:

1. Ha ett undertecknat formulär för informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer eller behandling
2. Var ≥18 år (man eller kvinna) vid tidpunkten för samtycke

3. Har 1 av följande histologiskt eller cytologiskt bekräftade tumörtyper med kvalificerande egenskaper och har fått minst 2 (och inte mer än 5) rader av tidigare behandling för metastaserad (stadium IV) sjukdom:

   1. RCC (njurcellscancer - klarcell eller papillär)
   2. SCLC (småcellig lungcancer) ELLER har fått minst 3 (och högst 5) rader av tidigare behandling för metastaserad (stadium IV) sjukdom:
   3. GC (gastriskt adenokarcinom)
   4. Human epidermal tillväxtfaktorreceptorpositiv (HER2+) MBC (metastaserande bröstcancer)
   5. Andra solida tumörer (t.ex. icke-småcellig lungcancer, kolorektal cancer, karcinom av okänd primär) med undantag för snabbt fortskridande neoplasmer (t.ex. pankreascancer, glioblastom, hepatocellulärt karcinom)

   Obs: Försökspersoner med RCC och GC är en prioritet och bör utgöra cirka 50 % (12 försökspersoner) av den inskrivna populationen. Registreringen av alla andra kommer att begränsas när de når sammanlagt 50 %, för att behålla 12 platser för ämnen med RCC och GC.

4. Ha minst en radiologiskt mätbar lesion enligt RECIST v 1.1, definierad som en lesion som är minst 10 mm i längsta diameter eller lymfkörtel och som är minst 15 mm i kort axel avbildad med CT-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och erhålls genom avbildning inom 28 dagar före screening. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner
5. Ha upplösning av alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter till grad 1 eller lägre, förutom stabil sensorisk neuropati (≤ grad 2) och alopeci. Om försökspersonen genomgick en större operation eller strålbehandling på >30 Gy, måste de ha återhämtat sig från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen

6. Förutsatt att det finns lämpliga och tillgängliga lesioner, inga biopsikontraindikationer, minimal risk för komplikationer och ett positivt informerat beslut, förutsatt att de är villiga att tillhandahålla färsk vävnad för biomarköranalys och, baserat på vävnadsprovets adekvata kvalitet, för bedömning av biomarkören status. Två biopsier kommer att behövas: vid baslinjen (inom 30 dagar före första dosen) och inom 7 dagar efter cykel 3/dag 1.

   Nyligen erhållna biopsiprover föredras framför arkiverade prover och formalinfixerade, paraffininbäddade blockprover föredras framför objektglas. Om en ny förbehandlingsbiopsi inte kan tillhandahållas, måste den senaste arkivbiopsi tillhandahållas i dess ställe

7. Ha Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 eller 1 och bibehållen mellan screening och start av dosering på dag 1
8. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias (QTcF) metod ≤450 ms
9. Ha en albuminnivå på ≥3 g/dL vid screening
10. Ha en förväntad livslängd på 3 månader eller mer som bestäms av den behandlande läkaren

11. Ha adekvat organfunktion inom 15 dagar före första administrering av studieläkemedlet på dag 1, enligt definitionen genom att uppfylla alla följande kriterier:

    1. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULN
    2. Aspartataminotransferas och alaninaminotransferas ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN för försökspersoner med kända levermetastaser
    3. Fastande serumglukos inom normalområdet och hemoglobin A1c ≤8 %
    4. Sköldkörtelfunktionstester (tyreoideastimulerande hormon [TSH] inom normala gränser för försökspersoner med normal sköldkörtelfunktion och fritt tyroxin [FT4]) inom normala gränser för försökspersoner på sköldkörtelbehandling
12. Ha adekvat njurfunktion inom 15 dagar före första administrering av studieläkemedlet på dag 1, enligt definitionen av kreatinin ≤1,5 ​​× ULN och kreatininclearance ≥30 ml/min, enligt Cockcroft Gault-formeln nedan.

13. Ha adekvat hematologisk funktion inom 15 dagar före första administrering av studieläkemedlet på dag 1, enligt definitionen genom att uppfylla alla följande kriterier:

    1. Hemoglobin ≥9 g/dL (okorrigerat av transfusion av röda blodkroppar eller erytropoietinstöd)
    2. Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
    3. Trombocytantal ≥100 × 109/L

14. Ha adekvat koagulationsfunktion inom 15 dagar före första administrering av studieläkemedlet på dag 1, enligt något av följande kriterier:

    1. Internationellt normaliserat förhållande (INR) <1,5 × ULN ELLER för försökspersoner som får warfarin eller lågmolekylärt heparin måste försökspersonen, enligt utredarens uppfattning, vara kliniskt stabil utan tecken på aktiv blödning under behandling med antikoagulantia. INR för dessa patienter kan överstiga 1,5 × ULN om det är målet med antikoagulantbehandling
    2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 × ULN om inte patienten får antikoagulantia, förutsatt att protrombintiden eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
15. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
16. Kvinnlig försöksperson i fertil ålder måste vara villig att använda en adekvat form av preventivmedel från den första dosen av studieläkemedlet till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
17. Kvinnlig försöksperson måste gå med på att inte amma och inte donera ägg från och med screening och under hela studiebehandlingen och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
18. Manlig försöksperson med en eller flera gravida eller ammande partner måste gå med på att förbli abstinenta eller använda kondom under hela graviditeten eller under den tid partnern ammar under hela studieperioden och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
19. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder får inte donera spermier under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
20. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner(er) i fertil ålder bör gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
21. Var villig och ha förmågan att följa schemalagda besök (inklusive geografisk närhet), behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Hade tidigare kemoterapi, riktad terapi med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel eller större operation
2. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingensdosen
3. Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider (≤30 mg/dag hydrokortison, ≤10 mg/dag prednison, ≤2 mg/dag dexametason eller motsvarande) kan godkännas efter samråd med sponsorn
4. Har tagit ett läkemedel som är en stark CYP3A4-hämmare eller inducerare inom 4 veckor efter den första behandlingen (se bilaga 12)
5. Har känd historia av aktiv tuberkulos
6. Har känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
7. Har känd aktiv Hepatit B (anti-hepatit B-ytantikropp, antihepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen [HBsAg]) eller Hepatit C-infektion (hepatit C-antikropp)
8. Har en aktuell diagnos av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus (SARS CoV) 2-infektion bekräftad med omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (PCR)-test. Försökspersonen måste ha ett negativt PCR-test vid screening och ett negativt PCR-test inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
9. Har en historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller en historia av organtransplantation
10. Har insulinberoende (typ I) diabetes eller dåligt kontrollerad typ II-diabetes (enligt kliniskt omdöme) med hemoglobin A1c >8 %
11. Har känt ytterligare malignitet som fortskrider eller krävt aktiv behandling under de senaste 5 åren. Undantag inkluderar basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi, ytlig blåscancer eller in situ livmoderhalscancer. Försökspersoner med andra maligniteter är berättigade om de botats genom enbart operation eller kirurgi plus strålbehandling och har varit kontinuerligt sjukdomsfria i minst 5 år
12. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på sjukdomsprogression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte använder systemiska steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
13. Har en historia av interstitiell lungsjukdom, pneumonit inom 12 månader före screening eller pågående pneumonit
14. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
15. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
16. Har en historia eller pågående kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom instabil angina, hjärtinfarkt eller akut kranskärlssyndrom, symptomatisk eller okontrollerad arytmi, kronisk hjärtsvikt, baslinje-EKG-avvikelser, inklusive, men inte begränsat till, QTc-förlängning (förlängd QTcF definierad som ≥ 450 msek) eller någon klass III eller IV hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification
17. Har uppenbara eller latenta störningar i den exokrina bukspottkörteln (såsom akut eller kronisk pankreatit oavsett etiologi) eller kroniska (inklusive autoimmuna) gastrointestinala störningar såsom Crohns sjukdom, ulcerös kolit, reumatoid artrit, lupus, sklerodermi, Sjogrensarters syndrom, Sjogrensarteritis
18. Har en eller flera kända psykiatriska störningar eller missbruksstörningar som skulle störa informerat samtycke eller samarbete med kraven i rättegången
19. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
20. Är en släkting i första graden till utredaren, personalen eller studiesponsorn.