Une étude du HC-5404-FU pour établir la dose maximale tolérée (MTD)

Critère d'intégration:

1. Avoir un formulaire de consentement éclairé signé avant toute procédure ou traitement spécifique à l'étude
2. Avoir ≥ 18 ans (homme ou femme) au moment du consentement

3. Avoir 1 des types de tumeurs confirmés histologiquement ou cytologiquement suivants avec des caractéristiques de qualification, et avoir reçu un minimum de 2 (et pas plus de 5) lignes de traitement antérieur pour la maladie métastatique (stade IV) :

   1. RCC (carcinome à cellules claires - à cellules claires ou papillaire)
   2. CPPC (cancer du poumon à petites cellules) OU avez reçu au moins 3 (et pas plus de 5) lignes de traitement antérieur pour une maladie métastatique (stade IV) :
   3. GC (adénocarcinome gastrique)
   4. Récepteur du facteur de croissance épidermique humain positif (HER2+) MBC (cancer du sein métastatique)
   5. Autres tumeurs solides (par exemple, cancer du poumon non à petites cellules, cancer colorectal, carcinome primitif inconnu) à l'exception des néoplasmes à évolution rapide (par exemple, cancer du pancréas, glioblastome, carcinome hépatocellulaire)

   Remarque : Les sujets atteints de RCC et de GC sont prioritaires et devraient constituer environ 50 % (12 sujets) de la population inscrite. L'inscription de tous les autres sera plafonnée lorsqu'elle atteindra 50% combinés, afin de maintenir 12 créneaux pour les sujets avec RCC et GC.

4. Avoir au moins 1 lésion radiologiquement mesurable selon RECIST v 1.1, définie comme une lésion d'au moins 10 mm de diamètre ou de ganglion lymphatique le plus long et d'au moins 15 mm d'axe court imagée par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et obtenu par imagerie dans les 28 jours précédant le dépistage. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions
5. Avoir une résolution de toutes les toxicités liées au traitement précédent à une gravité de grade 1 ou inférieure, à l'exception de la neuropathie sensorielle stable (≤ grade 2) et de l'alopécie. Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie > 30 Gy, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention

6. À condition qu'il y ait des lésions appropriées et accessibles, aucune contre-indication à la biopsie, un risque minimal de complications et une décision éclairée positive, sous réserve de la volonté de fournir des tissus frais pour l'analyse des biomarqueurs et, en fonction de l'adéquation de la qualité de l'échantillon de tissu, pour l'évaluation du biomarqueur statut. Deux biopsies seront nécessaires : au départ (dans les 30 jours précédant la première dose) et dans les 7 jours suivant le cycle 3/jour 1.

   Les échantillons de biopsie nouvellement obtenus sont préférés aux échantillons archivés et les échantillons en bloc fixés au formol et inclus en paraffine sont préférés aux lames. Dans le cas où une nouvelle biopsie pré-traitement ne peut pas être fournie, la biopsie d'archive la plus récente doit être fournie à sa place

7. Avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 et maintenu entre le dépistage et le début du traitement le jour 1
8. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la méthode de Fridericia (QTcF) ≤450 msec
9. Avoir un taux d'albumine ≥3 g/dL au moment du dépistage
10. Avoir une espérance de vie de 3 mois ou plus telle que déterminée par le médecin traitant

11. Avoir une fonction organique adéquate dans les 15 jours précédant la première administration du médicament à l'étude le jour 1, tel que défini en répondant à tous les critères suivants :

    1. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
    2. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques connues
    3. Glycémie à jeun dans la plage normale et hémoglobine A1c ≤ 8 %
    4. Tests de la fonction thyroïdienne (hormone stimulant la thyroïde [TSH] dans les limites normales pour les sujets ayant une fonction thyroïdienne normale et de la thyroxine libre [FT4]) dans les limites normales pour les sujets sous traitement thyroïdien
12. Avoir une fonction rénale adéquate dans les 15 jours précédant la première administration du médicament à l'étude le jour 1, tel que défini par la créatinine ≤ 1,5 × LSN et la clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, selon la formule Cockcroft Gault ci-dessous

13. Avoir une fonction hématologique adéquate dans les 15 jours précédant la première administration du médicament à l'étude le jour 1, tel que défini en répondant à tous les critères suivants :

    1. Hémoglobine ≥9 g/dL (non corrigée par transfusion de globules rouges ou support d'érythropoïétine)
    2. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
    3. Numération plaquettaire ≥100 × 109/L

14. Avoir une fonction de coagulation adéquate dans les 15 jours précédant la première administration du médicament à l'étude le jour 1, tel que défini par l'un des critères suivants :

    1. Rapport international normalisé (INR) < 1,5 × LSN OU pour les sujets recevant de la warfarine ou de l'héparine de bas poids moléculaire, le sujet doit, de l'avis de l'investigateur, être cliniquement stable et ne présenter aucun signe de saignement actif tout en recevant un traitement anticoagulant. L'INR pour ces sujets peut dépasser 1,5 × LSN si tel est l'objectif du traitement anticoagulant
    2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) <1,5 × LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, à condition que le temps de prothrombine ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
15. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
16. La femme en âge de procréer doit être disposée à utiliser une forme adéquate de contraception à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
17. Le sujet féminin doit accepter de ne pas allaiter et de ne pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long du traitement à l'étude, et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
18. Le sujet masculin avec une ou plusieurs partenaires enceintes ou qui allaitent doit accepter de rester abstinent ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse ou pendant la période où la partenaire allaite tout au long de la période d'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
19. - Le sujet masculin avec une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer ne doit pas donner de sperme pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
20. - Le sujet masculin avec une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
21. Être disposé et avoir la capacité de se conformer aux visites programmées (y compris la proximité géographique), aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. A eu une chimiothérapie antérieure, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets indésirables dus à un agent précédemment administré ou à une intervention chirurgicale majeure
2. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
3. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (≤ 30 mg/jour d'hydrocortisone, ≤ 10 mg/jour de prednisone, ≤ 2 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent) peut être approuvée après consultation du promoteur.
4. A pris un médicament qui est un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement (voir annexe 12)
5. A des antécédents connus de tuberculose active
6. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
7. A une infection active connue de l'hépatite B (anticorps de surface anti-hépatite B, anticorps anti-nucléaire de l'hépatite B, antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou de l'hépatite C (anticorps de l'hépatite C)
8. A un diagnostic actuel d'infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS CoV) 2 confirmé par un test de réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (PCR). Le sujet doit avoir un test PCR négatif lors de la sélection et un test PCR négatif dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
9. A des antécédents de maladie auto-immune cliniquement grave ou des antécédents de greffe d'organe
10. A un diabète insulino-dépendant (type I) ou un diabète de type II mal contrôlé (à la discrétion clinique) avec une hémoglobine A1c> 8%
11. A connu une tumeur maligne supplémentaire qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 5 dernières années. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif, le cancer superficiel de la vessie ou le cancer in situ du col de l'utérus. Les sujets atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils ont été guéris par chirurgie seule ou chirurgie plus radiothérapie et ont été sans maladie pendant au moins 5 ans
12. A des métastases actives connues du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression de la maladie par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucun signe de nouvelle ou d'élargissement métastases cérébrales et n'utilisez pas de stéroïdes systémiques pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
13. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonie dans les 12 mois précédant le dépistage ou de pneumonie actuelle
14. A une infection active nécessitant un traitement systémique
15. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
16. A des antécédents ou une maladie cardiovasculaire cliniquement significative en cours telle qu'un angor instable, un infarctus du myocarde ou un syndrome coronarien aigu, une arythmie symptomatique ou incontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies de l'ECG de base, y compris, mais sans s'y limiter, un allongement de l'intervalle QTc (QTcF prolongé défini comme ≥ 450 msec) ou toute maladie cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
17. A des troubles manifestes ou latents du pancréas exocrine (tels qu'une pancréatite aiguë ou chronique de toute étiologie) ou des troubles gastro-intestinaux chroniques (y compris auto-immuns) tels que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus, la sclérodermie, le syndrome de Sjögren et la périartérite noueuse
18. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec le consentement éclairé ou la coopération avec les exigences de l'essai
19. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
20. Est un parent au premier degré de l'investigateur, du personnel ou du promoteur de l'étude.