Um estudo de HC-5404-FU para estabelecer a dose máxima tolerada (MTD)

Critério de inclusão:

1. Tenha um formulário de consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo
2. Ter ≥18 anos de idade (masculino ou feminino) no momento do consentimento

3. Ter 1 dos seguintes tipos de tumor histologicamente ou citologicamente confirmados com características de qualificação e ter recebido um mínimo de 2 (e não mais de 5) linhas de terapia anterior para doença metastática (estágio IV):

   1. CCR (carcinoma de células renais - células claras ou papilar)
   2. SCLC (câncer de pulmão de pequenas células) OU receberam um mínimo de 3 (e não mais de 5) linhas de terapia anterior para doença metastática (estágio IV):
   3. GC (adenocarcinoma gástrico)
   4. Receptor do fator de crescimento epidérmico humano positivo (HER2+) MBC (câncer de mama metastático)
   5. Outros tumores sólidos (p.

   Nota: Indivíduos com RCC e GC são prioritários e devem constituir aproximadamente 50% (12 indivíduos) da população inscrita. A inscrição de todos os outros será limitada ao atingir 50% combinados, a fim de manter 12 vagas para indivíduos com RCC e GC.

4. Ter pelo menos 1 lesão mensurável radiologicamente de acordo com RECIST v 1.1, definida como uma lesão com pelo menos 10 mm no maior diâmetro ou linfonodo e pelo menos 15 mm no eixo curto, visualizada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética (MRI) e obtidos por imagem dentro de 28 dias antes da triagem. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões
5. Ter resolução de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior com gravidade de Grau 1 ou inferior, exceto para neuropatia sensorial estável (≤ Grau 2) e alopecia. Se o sujeito recebeu cirurgia de grande porte ou radioterapia de > 30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção

6. Desde que existam lesões adequadas e acessíveis, sem contra-indicações para biópsia, risco mínimo de complicações e uma decisão informada positiva, sujeito que esteja disposto a fornecer tecido fresco para análise de biomarcador e, com base na adequação da qualidade da amostra de tecido, para avaliação de biomarcador status. Duas biópsias serão necessárias: no início (dentro de 30 dias antes da primeira dose) e dentro de 7 dias após o Ciclo 3/Dia 1.

   Os espécimes de biópsia recém-obtidos são preferidos às amostras arquivadas e os espécimes de bloco fixados em formol e embebidos em parafina são preferidos às lâminas. Caso não seja possível fornecer uma nova biópsia de pré-tratamento, a biópsia de arquivo mais recente deve ser fornecida em seu lugar

7. Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 e sustentado entre a triagem e o início da dosagem no Dia 1
8. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) ≤450 mseg
9. Ter um nível de albumina de ≥3 g/dL na triagem
10. Ter expectativa de vida de 3 meses ou mais, conforme determinado pelo médico assistente

11. Ter função de órgão adequada dentro de 15 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo no Dia 1, conforme definido pelo atendimento de todos os seguintes critérios:

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN
    2. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas
    3. Glicemia sérica em jejum dentro da faixa normal e hemoglobina A1c ≤8%
    4. Testes de função tireoidiana (hormônio estimulante da tireoide [TSH] dentro dos limites normais para indivíduos com função tireoidiana normal e tiroxina livre [FT4]) dentro dos limites normais para indivíduos em tratamento da tireoide
12. Ter função renal adequada dentro de 15 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo no Dia 1, conforme definido por creatinina ≤1,5 ​​× ULN e depuração de creatinina ≥30 mL/min, conforme a fórmula de Cockcroft Gault abaixo

13. Ter função hematológica adequada dentro de 15 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo no Dia 1, conforme definido pelo atendimento de todos os seguintes critérios:

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL (não corrigida por transfusão de glóbulos vermelhos ou suporte de eritropoetina)
    2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
    3. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L

14. Ter função de coagulação adequada dentro de 15 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo no Dia 1, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios:

    1. Razão normalizada internacional (INR) <1,5 × ULN OU para indivíduos recebendo varfarina ou heparina de baixo peso molecular, o indivíduo deve, na opinião do investigador, estar clinicamente estável sem evidência de sangramento ativo enquanto estiver recebendo terapia anticoagulante. O INR para esses indivíduos pode exceder 1,5 × LSN se esse for o objetivo da terapia anticoagulante
    2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) <1,5 × LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
15. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
16. A mulher em idade fértil deve estar disposta a usar uma forma adequada de contracepção desde a primeira dose do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
17. A participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar e não doar óvulos começando na triagem e durante todo o tratamento do estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
18. Indivíduo do sexo masculino com parceira(s) grávida(s) ou lactante(s) deve concordar em permanecer abstinente ou usar preservativo durante a gravidez ou enquanto a parceira estiver amamentando durante o período do estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
19. Indivíduo do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar não deve doar esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
20. Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
21. Estar disposto e ter a capacidade de cumprir visitas agendadas (incluindo proximidade geográfica), planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos de estudo.

Critério de exclusão:

1. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que não se recuperou de reações adversas devido a um agente administrado anteriormente ou cirurgia de grande porte
2. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
3. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides (≤30 mg/dia de hidrocortisona, ≤10 mg/dia de prednisona, ≤2 mg/dia de dexametasona ou equivalente) pode ser aprovado após consulta ao patrocinador
4. Tomou um medicamento que é um forte inibidor ou indutor do CYP3A4 dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento (consulte o Apêndice 12)
5. Tem história conhecida de tuberculose ativa
6. Tem história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
7. Tem hepatite B ativa conhecida (anticorpo anti-hepatite B de superfície, anticorpo anti-core da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) ou hepatite C (anticorpo da hepatite C)
8. Tem um diagnóstico atual de infecção por coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS CoV) 2 confirmado pelo teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) de transcrição reversa. O sujeito precisa ter um teste de PCR negativo na triagem e um teste de PCR negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
9. Tem história de doença autoimune clinicamente grave ou história de transplante de órgão
10. Tem diabetes dependente de insulina (Tipo I) ou diabetes Tipo II mal controlado (a critério clínico) com hemoglobina A1c > 8%
11. Tem malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requereu tratamento ativo nos últimos 5 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer de bexiga superficial ou câncer cervical in situ. Indivíduos com outras malignidades são elegíveis se forem curados apenas por cirurgia ou cirurgia mais radioterapia e estiverem continuamente livres da doença por pelo menos 5 anos
12. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão da doença por exame de imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento metástases cerebrais e não estão usando esteróides sistêmicos por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
13. Tem história de doença pulmonar intersticial, pneumonite 12 meses antes da triagem ou pneumonite atual
14. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
15. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
16. Tem um histórico ou doença cardiovascular clinicamente significativa em andamento, como angina instável, infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda, arritmia sintomática ou não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, anormalidades no ECG basal, incluindo, entre outros, prolongamento do QTc (QTcF prolongado definido como ≥ 450 ms) ou qualquer doença cardíaca Classe III ou IV conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association
17. Tem distúrbios manifestos ou latentes do pâncreas exócrino (como pancreatite aguda ou crônica de qualquer etiologia) ou distúrbios gastrointestinais crônicos (incluindo autoimunes), como doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatoide, lúpus, esclerodermia, síndrome de Sjögren e poliarterite nodosa
18. Tem transtorno(s) psiquiátrico(s) conhecido(s) ou de abuso de substâncias que interfeririam no consentimento informado ou na cooperação com os requisitos do estudo
19. Está grávida ou amamentando ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
20. É um parente de primeiro grau do investigador, equipe ou patrocinador do estudo.