Исследование HC-5404-FU для установления максимально переносимой дозы (MTD)

Критерии включения:

1. Иметь подписанную форму информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур или лечения, связанных с исследованием.
2. Быть ≥18 лет (мужчина или женщина) на момент согласия

3. Иметь 1 из следующих гистологически или цитологически подтвержденных типов опухоли с квалификационными характеристиками и получить как минимум 2 (и не более 5) линий предшествующей терапии метастатического (стадия IV) заболевания:

   1. ПКР (почечно-клеточная карцинома - светлоклеточная или папиллярная)
   2. SCLC (мелкоклеточный рак легкого) ИЛИ получили не менее 3 (и не более 5) предшествующих линий терапии метастатического (стадия IV) заболевания:
   3. РЖ (аденокарцинома желудка)
   4. Положительный рецептор эпидермального фактора роста человека (HER2+) MBC (метастатический рак молочной железы)
   5. Другие солидные опухоли (например, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, карцинома неизвестного происхождения), за исключением быстропрогрессирующих новообразований (например, рак поджелудочной железы, глиобластома, гепатоцеллюлярная карцинома)

   Примечание. Субъекты с RCC и GC являются приоритетными и должны составлять примерно 50% (12 субъектов) зачисленного населения. Зачисление всех остальных будет ограничено при достижении в сумме 50%, чтобы сохранить 12 слотов для субъектов с RCC и GC.

4. Иметь по крайней мере 1 рентгенологически измеряемое поражение в соответствии с RECIST v 1.1, определяемое как поражение, которое составляет не менее 10 мм в наибольшем диаметре или лимфатическом узле и не менее 15 мм по короткой оси, визуализируемое с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии (МРТ). и полученные с помощью визуализации в течение 28 дней до скрининга. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
5. Иметь разрешение всех связанных с предшествующим лечением токсических явлений до степени тяжести 1 или ниже, за исключением стабильной сенсорной невропатии (≤ степени 2) и алопеции. Если субъект перенес серьезную операцию или лучевую терапию >30 Гр, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.

6. При наличии подходящих и доступных поражений, отсутствии противопоказаний к биопсии, минимальном риске осложнений и положительном обоснованном решении субъект, который готов предоставить свежую ткань для анализа биомаркеров и, исходя из адекватности качества образца ткани, для оценки биомаркера положение дел. Потребуются две биопсии: на исходном уровне (в течение 30 дней до первой дозы) и в течение 7 дней после цикла 3/день 1.

   Вновь полученные образцы биопсии предпочтительнее архивных образцов, а фиксированные формалином, залитые в парафин блочные образцы предпочтительнее предметных стекол. В случае, если свежая биопсия до лечения не может быть предоставлена, вместо нее должна быть предоставлена ​​самая последняя архивная биопсия.

7. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1 и поддерживать его между скринингом и началом дозирования в 1-й день.
8. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции (QTcF) ≤450 мс
9. Иметь уровень альбумина ≥3 г/дл при скрининге
10. Ожидаемая продолжительность жизни 3 месяца или более, как определено лечащим врачом

11. Иметь адекватную функцию органа в течение 15 дней до первого введения исследуемого препарата в 1-й день, что определяется соответствием всем следующим критериям:

    1. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВГН
    2. Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН для субъектов с известными метастазами в печень
    3. Глюкоза сыворотки натощак в пределах нормы и гемоглобин A1c ≤8%
    4. Функциональные тесты щитовидной железы (тиреотропный гормон [ТТГ] в пределах нормы для субъектов с нормальной функцией щитовидной железы и свободный тироксин [FT4]) в пределах нормы для субъектов, получающих лечение щитовидной железы
12. Иметь адекватную функцию почек в течение 15 дней до первого введения исследуемого препарата в 1-й день, что определяется уровнем креатинина ≤1,5 ​​× ВГН и клиренсом креатинина ≥30 мл/мин в соответствии с приведенной ниже формулой Кокрофта-Голта.

13. Иметь адекватную гематологическую функцию в течение 15 дней до первого введения исследуемого препарата в День 1, что определяется соответствием всем следующим критериям:

    1. Гемоглобин ≥9 г/дл (не корректируется переливанием эритроцитарной массы или поддержкой эритропоэтином)
    2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
    3. Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л

14. Иметь адекватную функцию свертывания крови в течение 15 дней до первого введения исследуемого препарата в День 1, что определяется любым из следующих критериев:

    1. Международное нормализованное отношение (МНО) <1,5 × ВГН ОШ для субъектов, получающих варфарин или низкомолекулярный гепарин, субъект должен, по мнению исследователя, быть клинически стабильным без признаков активного кровотечения во время получения антикоагулянтной терапии. МНО для этих субъектов может превышать 1,5 × ВГН, если это является целью антикоагулянтной терапии.
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <1,5 × ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что протромбиновое время или аЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.
15. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
16. Субъект женского пола детородного возраста должен быть готов использовать адекватную форму контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
17. Субъект женского пола должен согласиться не кормить грудью и не сдавать яйцеклетки, начиная с скрининга и на протяжении всего исследуемого лечения, а также в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
18. Субъект мужского пола с беременным или кормящим партнером (партнерами) должен согласиться воздерживаться от употребления наркотиков или использовать презерватив в течение всей беременности или в течение всего периода кормления грудью партнера в течение всего периода исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
19. Субъект мужского пола с партнершей (партнерами) детородного возраста не должен сдавать сперму в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
20. Субъект мужского пола с партнершей (партнершами) детородного возраста должен согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
21. Быть готовым и иметь возможность соблюдать запланированные визиты (включая географическую близость), планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или не оправился от побочных реакций, вызванных ранее введенным агентом или серьезной операцией.
2. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
3. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Применение физиологических доз кортикостероидов (≤30 мг/сут гидрокортизона, ≤10 мг/сут преднизолона, ≤2 мг/сут дексаметазона или эквивалента) может быть одобрено после консультации со спонсором.
4. Принимал лекарство, которое является сильным ингибитором или индуктором CYP3A4, в течение 4 недель после первой дозы лечения (см. Приложение 12)
5. В анамнезе активный туберкулез.
6. Имеются данные о наличии в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
7. Имеет известный активный гепатит B (поверхностные антитела против гепатита B, ядерные антитела против гепатита B, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (антитела против гепатита C)
8. Имеет текущий диагноз инфекции тяжелого острого респираторного синдрома (SARS CoV) 2, подтвержденный тестом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ПЦР). Субъект должен иметь отрицательный ПЦР-тест при скрининге и отрицательный ПЦР-тест в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Имеет в анамнезе клинически тяжелое аутоиммунное заболевание или трансплантацию органов в анамнезе
10. Имеет инсулинозависимый диабет (тип I) или плохо контролируемый диабет типа II (по клиническому усмотрению) с гемоглобином A1c> 8%
11. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение предыдущих 5 лет. Исключениями являются базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, поверхностный рак мочевого пузыря или рак шейки матки in situ. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если они были вылечены с помощью только хирургического вмешательства или хирургического вмешательства в сочетании с лучевой терапией и не имели признаков заболевания в течение как минимум 5 лет.
12. Известны активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования заболевания по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения, и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличения метастазы в головной мозг и не используют системные стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
13. Имеет в анамнезе интерстициальное заболевание легких, пневмонит в течение 12 месяцев до скрининга или текущий пневмонит.
14. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
15. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
16. Имеются в анамнезе или текущие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, такие как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, симптоматическая или неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность, исходные отклонения на ЭКГ, включая, помимо прочего, удлинение интервала QTc (удлинение интервала QTcF определяется как ≥ 450 мс) или любое сердечное заболевание класса III или IV согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
17. Имеет явные или латентные нарушения экзокринной функции поджелудочной железы (такие как острый или хронический панкреатит любой этиологии) или хронические (в том числе аутоиммунные) желудочно-кишечные расстройства, такие как болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, волчанка, склеродермия, синдром Шегрена и узелковый полиартериит
18. Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать информированному согласию или сотрудничеству с требованиями исследования.
19. Беременность или кормление грудью или ожидается зачатие детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
20. Является родственником первой степени исследователя, персонала или спонсора исследования.