Studie HC-5404-FU ke stanovení maximální tolerované dávky (MTD)

Kritéria pro zařazení:

1. Mějte podepsaný formulář informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy nebo léčbou specifické pro studii
2. Být ve věku ≥18 let (muž nebo žena) v době udělení souhlasu

3. Mít 1 z následujících histologicky nebo cytologicky potvrzených typů nádorů s kvalifikačními charakteristikami a podstoupit minimálně 2 (a ne více než 5) linií předchozí léčby metastatického onemocnění (stadium IV):

   1. RCC (renal cell carcinoma - clear cell nebo papilární)
   2. SCLC (small cell lung cancer) NEBO jste dostali minimálně 3 (a ne více než 5) linií předchozí terapie pro metastatické (stadium IV) onemocnění:
   3. GC (adenokarcinom žaludku)
   4. MBC (metastatická rakovina prsu) pozitivní na receptor lidského epidermálního růstového faktoru (HER2+)
   5. Jiné solidní nádory (např. nemalobuněčný karcinom plic, kolorektální karcinom, karcinom neznámého primárního typu) s výjimkou rychle progredujících novotvarů (např. karcinom pankreatu, glioblastom, hepatocelulární karcinom)

   Poznámka: Subjekty s RCC a GC jsou prioritou a měly by tvořit přibližně 50 % (12 subjektů) zapsané populace. Zápis všech ostatních bude omezen při dosažení kombinovaných 50 %, aby bylo zachováno 12 slotů pro subjekty s RCC a GC.

4. Mít alespoň 1 radiologicky měřitelnou lézi podle RECIST v 1.1, definovanou jako léze, která má nejdelší průměr nebo lymfatické uzliny alespoň 10 mm a která je alespoň 15 mm v krátké ose zobrazená pomocí CT nebo magnetické rezonance (MRI) a získané zobrazením během 28 dnů před screeningem. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese
5. Vyřešte všechny předchozí toxicity související s léčbou na stupeň závažnosti 1 nebo nižší, s výjimkou stabilní senzorické neuropatie (≤ stupeň 2) a alopecie. Pokud subjekt podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii > 30 Gy, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence

6. Za předpokladu, že existují vhodné a dostupné léze, žádné kontraindikace biopsie, minimální riziko komplikací a pozitivní informované rozhodnutí, subjekt je ochoten poskytnout čerstvou tkáň pro analýzu biomarkerů a na základě přiměřenosti kvality vzorku tkáně pro posouzení biomarkeru postavení. Budou nutné dvě biopsie: na začátku (do 30 dnů před první dávkou) a do 7 dnů po cyklu 3/den 1.

   Nově získané bioptické vzorky jsou upřednostňovány před archivovanými vzorky a blokové vzorky fixované ve formalínu a zalité v parafínu před sklíčky. V případě, že není možné poskytnout čerstvou biopsii před léčbou, musí být na její místo poskytnuta nejnovější archivní biopsie

7. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1 a udržovat jej mezi screeningem a zahájením dávkování v den 1
8. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy (QTcF) metody ≤450 ms
9. Mějte při screeningu hladinu albuminu ≥3 g/dl
10. Mít očekávanou délku života 3 měsíce nebo více, jak stanoví ošetřující lékař

11. Mít adekvátní orgánovou funkci během 15 dnů před prvním podáním studovaného léku v den 1, jak je definováno splněním všech následujících kritérií:

    1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
    2. Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN pro subjekty se známými metastázami v játrech
    3. Sérová glukóza nalačno v normálním rozmezí a hemoglobin A1c ≤ 8 %
    4. Testy funkce štítné žlázy (hormon stimulující štítnou žlázu [TSH] v rámci normálních limitů pro subjekty s normální funkcí štítné žlázy a volný tyroxin [FT4]) v rámci normálních limitů pro subjekty léčené štítnou žlázou
12. Mít adekvátní renální funkce během 15 dnů před prvním podáním studovaného léku v den 1, jak je definováno jako kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, podle níže uvedeného Cockcroft Gaultova vzorce

13. Mít adekvátní hematologické funkce během 15 dnů před prvním podáním studovaného léku v den 1, jak je definováno splněním všech následujících kritérií:

    1. Hemoglobin ≥9 g/dl (nekorigovaný transfuzí červených krvinek nebo podporou erytropoetinu)
    2. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
    3. Počet krevních destiček ≥100 × 109/l

14. Mít adekvátní koagulační funkci během 15 dnů před prvním podáním studovaného léku v den 1, jak je definováno jedním z následujících kritérií:

    1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,5 × ULN NEBO u subjektů užívajících warfarin nebo heparin s nízkou molekulovou hmotností, subjekt musí být podle názoru výzkumníka klinicky stabilní bez známek aktivního krvácení při léčbě antikoagulačními léky. INR u těchto subjektů může překročit 1,5 × ULN, pokud je to cílem antikoagulační léčby
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, za předpokladu, že protrombinový čas nebo aPTT je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
15. Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
16. Žena ve fertilním věku musí být ochotna používat adekvátní formu antikoncepce od první dávky studovaného léku do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
17. Žena musí souhlasit s tím, že nebude kojit a nebude darovat vajíčka počínaje screeningem a v průběhu studijní léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
18. Mužský subjekt s těhotnou nebo kojící partnerkou (partnery) musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent nebo bude používat kondom po dobu těhotenství nebo po dobu kojení partnerky po celou dobu studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
19. Mužský subjekt s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku nesmí darovat sperma během období léčby a alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
20. Mužský subjekt s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku by měl souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
21. Být ochoten a mít schopnost dodržovat plánované návštěvy (včetně zeměpisné blízkosti), plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. podstoupil předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo se nezotavil z nežádoucích reakcí v důsledku dříve podané látky nebo velkého chirurgického zákroku
2. se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
3. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (≤30 mg/den hydrokortizonu, ≤10 mg/den prednisonu, ≤2 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu) může být schváleno po konzultaci se zadavatelem
4. Užil lék, který je silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 během 4 týdnů od první dávky léčby (viz Příloha 12)
5. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy
6. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
7. Má známou aktivní infekci hepatitidou B (protilátka proti hepatitidě B, jádrová protilátka proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidou C (protilátka proti hepatitidě C)
8. Má aktuální diagnózu infekce koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu (SARS CoV) 2 potvrzenou testem polymerázové řetězové reakce s reverzní transkripcí (PCR). Subjekt musí mít negativní PCR test při screeningu a negativní PCR test do 14 dnů před první dávkou studijní léčby
9. Má v anamnéze klinicky závažné autoimunitní onemocnění nebo v anamnéze transplantaci orgánů
10. Má diabetes závislý na inzulínu (typ I) nebo špatně kontrolovaný diabetes typu II (podle klinického uvážení) s hemoglobinem A1c >8 %
11. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během předchozích 5 let. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, povrchový karcinom močového měchýře nebo in situ karcinom děložního čípku. Subjekty s jinými malignitami jsou způsobilé, pokud byly vyléčeny samotným chirurgickým zákrokem nebo chirurgickým zákrokem plus radioterapií a byly nepřetržitě bez onemocnění po dobu alespoň 5 let
12. Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese onemocnění zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozkové metastázy a neužívají systémové steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
13. Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, pneumonitidu během 12 měsíců před screeningem nebo současnou pneumonitidu
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
15. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
16. Má v anamnéze nebo probíhající klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo akutní koronární syndrom, symptomatická nebo nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání, základní EKG abnormality, včetně, ale bez omezení na, prodloužení QTc (prodloužený QTcF definovaný jako ≥ 450 ms) nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle definice funkční klasifikace New York Heart Association
17. Má zjevné nebo latentní poruchy exokrinního pankreatu (jako je akutní nebo chronická pankreatitida jakékoli etiologie) nebo chronické (včetně autoimunitních) gastrointestinální poruchy, jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, revmatoidní artritida, lupus, sklerodermie, Sjogrenův syndrom a polyarteritis nodosa
18. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala informovaný souhlas nebo spolupráci s požadavky studie
19. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje prescreeningem nebo screeningovou návštěvou do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
20. Je příbuzným zkoušejícího, personálu nebo sponzora studie prvního stupně.