Un estudio de HC-5404-FU para establecer la dosis máxima tolerada (MTD)

Criterios de inclusión:

1. Tener un formulario de consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.
2. Tener ≥18 años de edad (hombre o mujer) en el momento del consentimiento

3. Tener 1 de los siguientes tipos de tumores confirmados histológica o citológicamente con características que califican, y haber recibido un mínimo de 2 (y no más de 5) líneas de terapia previa para la enfermedad metastásica (Estadio IV):

   1. CCR (carcinoma de células renales - de células claras o papilar)
   2. SCLC (cáncer de pulmón de células pequeñas) O han recibido un mínimo de 3 (y no más de 5) líneas de terapia previa para la enfermedad metastásica (Etapa IV):
   3. GC (adenocarcinoma gástrico)
   4. Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano positivo (HER2+) MBC (cáncer de mama metastásico)
   5. Otros tumores sólidos (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, carcinoma de origen primario desconocido) con la excepción de neoplasias de progresión rápida (p. ej., cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma hepatocelular)

   Nota: Los sujetos con RCC y GC son una prioridad y deben constituir aproximadamente el 50 % (12 sujetos) de la población inscrita. La inscripción de todos los demás tendrá un tope cuando alcancen un 50 % combinado, a fin de mantener 12 cupos para asignaturas con RCC y GC.

4. Tener al menos 1 lesión medible radiológicamente según RECIST v 1.1, definida como una lesión que tiene al menos 10 mm en el diámetro más largo o un ganglio linfático y que tiene al menos 15 mm en el eje corto reflejado por tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN) y obtenidos mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores a la selección. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
5. Tener resolución de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo a una gravedad de Grado 1 o inferior, excepto la neuropatía sensorial estable (≤ Grado 2) y la alopecia. Si el sujeto recibió cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención

6. Siempre que haya lesiones adecuadas y accesibles, sin contraindicaciones para la biopsia, riesgo mínimo de complicaciones y una decisión informada positiva, siempre que estén dispuestos a proporcionar tejido fresco para el análisis de biomarcadores y, en función de la idoneidad de la calidad de la muestra de tejido, para la evaluación de biomarcadores. estado. Serán necesarias dos biopsias: al inicio (dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis) y dentro de los 7 días posteriores al Ciclo 3/Día 1.

   Las muestras de biopsia recién obtenidas son preferibles a las muestras archivadas y las muestras en bloque fijadas con formalina e incluidas en parafina son preferibles a los portaobjetos. En caso de que no se pueda proporcionar una biopsia previa al tratamiento nueva, se debe proporcionar la biopsia de archivo más reciente en su lugar.

7. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 y mantenido entre la detección y el inicio de la dosificación en el día 1
8. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca usando el método de Fridericia (QTcF) ≤450 ms
9. Tener un nivel de albúmina de ≥3 g/dL en la selección
10. Tener una esperanza de vida de 3 meses o más según lo determine el médico tratante

11. Tener una función orgánica adecuada dentro de los 15 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio en el Día 1, según se define al cumplir con todos los siguientes criterios:

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 x LSN
    2. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida
    3. Glucosa sérica en ayunas dentro del rango normal y hemoglobina A1c ≤8%
    4. Pruebas de función tiroidea (hormona estimulante de la tiroides [TSH] dentro de los límites normales para sujetos con función tiroidea normal y tiroxina libre [FT4]) dentro de los límites normales para sujetos en tratamiento tiroideo
12. Tener una función renal adecuada dentro de los 15 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio en el día 1, según lo definido por creatinina ≤1,5 ​​× ULN y aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min, según la fórmula de Cockcroft Gault a continuación

13. Tener una función hematológica adecuada dentro de los 15 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio en el Día 1, según lo definido por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL (no corregida por transfusión de glóbulos rojos o apoyo con eritropoyetina)
    2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
    3. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L

14. Tener una función de coagulación adecuada dentro de los 15 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio en el Día 1, según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios:

    1. Índice internacional normalizado (INR) <1,5 × ULN O para sujetos que reciben warfarina o heparina de bajo peso molecular, el sujeto debe, en opinión del investigador, estar clínicamente estable sin evidencia de sangrado activo mientras recibe terapia anticoagulante. El INR para estos sujetos puede exceder 1,5 × ULN si ese es el objetivo de la terapia anticoagulante
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) <1.5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el tiempo de protrombina o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
15. La mujer en edad fértil debe tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
16. La mujer en edad fértil debe estar dispuesta a usar una forma adecuada de anticoncepción desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
17. La mujer debe aceptar no amamantar ni donar óvulos a partir de la selección y durante el tratamiento del estudio, y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
18. El sujeto masculino con una(s) pareja(s) embarazada(s) o en período de lactancia debe aceptar permanecer abstinente o usar un condón durante la duración del embarazo o durante el tiempo que la pareja esté amamantando durante el período de estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
19. El sujeto masculino con pareja(s) femenina(s) en edad fértil no debe donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
20. El sujeto masculino con pareja(s) femenina(s) en edad fértil debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
21. Estar dispuesto y tener la capacidad de cumplir con las visitas programadas (incluida la proximidad geográfica), los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Recibió quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o que no se ha recuperado de las reacciones adversas debido a un agente administrado previamente o cirugía mayor
2. Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
3. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o recibe terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticoides (≤30 mg/día de hidrocortisona, ≤10 mg/día de prednisona, ≤2 mg/día de dexametasona o equivalente) puede aprobarse previa consulta con el patrocinador
4. Ha tomado un medicamento que es un fuerte inhibidor o inductor de CYP3A4 dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento (consulte el Apéndice 12)
5. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
6. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
7. Tiene hepatitis B activa conocida (anticuerpo de superficie contra la hepatitis B, anticuerpo central contra la hepatitis B, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o infección por hepatitis C (anticuerpo de la hepatitis C)
8. Tiene un diagnóstico actual de infección por coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS CoV) 2 confirmado por la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR). El sujeto debe tener una prueba de PCR negativa en la selección y una prueba de PCR negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente grave o antecedentes de trasplante de órganos
10. Tiene diabetes insulinodependiente (Tipo I) o diabetes Tipo II mal controlada (según criterio clínico) con hemoglobina A1c >8%
11. Tiene malignidad adicional conocida que está progresando o requirió tratamiento activo en los últimos 5 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de vejiga superficial o el cáncer de cuello uterino in situ. Los sujetos con otras neoplasias malignas son elegibles si se curaron solo con cirugía o con cirugía más radioterapia y han estado libres de enfermedad de forma continua durante al menos 5 años.
12. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión de la enfermedad mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de nuevos o crecientes metástasis cerebrales, y no están usando esteroides sistémicos durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
13. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis en los 12 meses anteriores a la prueba de detección o neumonitis actual
14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
15. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
16. Tiene antecedentes o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en curso, como angina inestable, infarto de miocardio o síndrome coronario agudo, arritmia sintomática o no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, anomalías basales en el ECG, incluidas, entre otras, prolongación del intervalo QTc (QTcF prolongado definido como ≥ 450 mseg) o cualquier enfermedad cardíaca de Clase III o IV según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
17. Tiene trastornos manifiestos o latentes del páncreas exocrino (como pancreatitis aguda o crónica de cualquier etiología) o trastornos gastrointestinales crónicos (incluso autoinmunitarios) como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, síndrome de Sjogren y poliarteritis nodosa
18. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con el consentimiento informado o la cooperación con los requisitos del ensayo.
19. Está embarazada o amamantando o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
20. Es pariente de primer grado del investigador, el personal o el patrocinador del estudio.