Uno studio sull'HC-5404-FU per stabilire la dose massima tollerata (MTD)

Criterio di inclusione:

1. Avere un modulo di consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio
2. Avere ≥18 anni di età (maschio o femmina) al momento del consenso

3. Avere 1 dei seguenti tipi di tumore confermato istologicamente o citologicamente con caratteristiche qualificanti e aver ricevuto un minimo di 2 (e non più di 5) linee di terapia precedente per la malattia metastatica (stadio IV):

   1. RCC (carcinoma a cellule renali - a cellule chiare o papillare)
   2. SCLC (carcinoma polmonare a piccole cellule) OPPURE hanno ricevuto un minimo di 3 (e non più di 5) linee di terapia precedente per la malattia metastatica (stadio IV):
   3. GC (adenocarcinoma gastrico)
   4. MBC (carcinoma mammario metastatico) positivo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano (HER2+)
   5. Altri tumori solidi (p. es., carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma del colon-retto, carcinoma di origine sconosciuta) ad eccezione delle neoplasie a rapida progressione (p. es., carcinoma pancreatico, glioblastoma, carcinoma epatocellulare)

   Nota: i soggetti con RCC e GC sono una priorità e dovrebbero costituire circa il 50% (12 soggetti) della popolazione arruolata. L'iscrizione di tutti gli altri sarà limitata al raggiungimento di un 50% combinato, al fine di mantenere 12 slot per i soggetti con RCC e GC.

4. Avere almeno 1 lesione misurabile radiologicamente secondo RECIST v 1.1, definita come una lesione che ha un diametro o un linfonodo più lungo di almeno 10 mm e che è di almeno 15 mm in asse corto ripreso mediante scansione TC o risonanza magnetica (MRI) e ottenuto mediante imaging entro 28 giorni prima dello screening. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni
5. Avere una risoluzione di tutte le tossicità correlate al trattamento precedente al Grado 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile (≤ Grado 2) e dell'alopecia. Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore o una radioterapia >30 Gy, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento

6. A condizione che vi siano lesioni idonee e accessibili, nessuna controindicazione alla biopsia, rischio minimo di complicanze e una decisione informata positiva, a condizione che siano disposti a fornire tessuto fresco per l'analisi del biomarcatore e, in base all'adeguatezza della qualità del campione di tessuto, per la valutazione del biomarcatore stato. Saranno necessarie due biopsie: al basale (entro 30 giorni prima della prima dose) ed entro 7 giorni dopo il Ciclo 3/Giorno 1.

   I campioni bioptici appena ottenuti sono preferiti ai campioni archiviati ei campioni in blocco fissati in formalina e inclusi in paraffina sono preferiti ai vetrini. Nel caso in cui non sia possibile fornire una nuova biopsia pre-trattamento, al suo posto deve essere fornita la biopsia d'archivio più recente

7. Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1 e mantenuto tra lo screening e l'inizio della somministrazione il giorno 1
8. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) ≤450 msec
9. Avere un livello di albumina ≥3 g/dL allo screening
10. Avere un'aspettativa di vita di 3 mesi o superiore come determinato dal medico curante

11. Avere una funzione organica adeguata entro 15 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1, come definito dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

    1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5 x ULN
    2. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note
    3. Glicemia a digiuno entro il range normale ed emoglobina A1c ≤8%
    4. Prove di funzionalità tiroidea (ormone stimolante la tiroide [TSH] entro limiti normali per soggetti con funzionalità tiroidea normale e tiroxina libera [FT4]) entro limiti normali per soggetti in trattamento tiroideo
12. Avere una funzionalità renale adeguata entro 15 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1, come definito da creatinina ≤1,5 ​​× ULN e clearance della creatinina ≥30 ml/min, secondo la seguente formula di Cockcroft Gault

13. Avere un'adeguata funzione ematologica entro 15 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1, come definito dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

    1. Emoglobina ≥9 g/dL (non corretta mediante trasfusione di globuli rossi o supporto di eritropoietina)
    2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
    3. Conta piastrinica ≥100 × 109/L

14. Avere un'adeguata funzione di coagulazione entro 15 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1, come definito da uno dei seguenti criteri:

    1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 × ULN OPPURE per i soggetti che ricevono warfarin o eparina a basso peso molecolare, il soggetto deve, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere clinicamente stabile senza evidenza di sanguinamento attivo durante la terapia anticoagulante. L'INR per questi soggetti può superare 1,5 × ULN se questo è l'obiettivo della terapia anticoagulante
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <1,5 × ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che il tempo di protrombina o l'aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
15. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
16. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve essere disposto a utilizzare un'adeguata forma di contraccezione dalla prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
17. Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno e di non donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
18. Il soggetto di sesso maschile con una/e partner incinta o che allatta al seno deve accettare di rimanere astinente o utilizzare un preservativo per tutta la durata della gravidanza o per il tempo in cui la partner sta allattando per tutto il periodo dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
19. Il soggetto di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile non deve donare sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
20. Il soggetto di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
21. Essere disposti e avere la capacità di rispettare le visite programmate (compresa la vicinanza geografica), i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o che non si è ripreso da reazioni avverse a causa di un agente somministrato in precedenza o di un intervento chirurgico importante
2. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
3. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o riceve una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (≤30 mg/giorno di idrocortisone, ≤10 mg/giorno di prednisone, ≤2 mg/giorno di desametasone o equivalente) può essere approvato previa consultazione con lo sponsor
4. Ha assunto un farmaco che è un forte inibitore o induttore del CYP3A4 entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento (vedere Appendice 12)
5. Ha una storia nota di tubercolosi attiva
6. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
7. Ha conosciuto un'infezione attiva da epatite B (anticorpo anti-epatite B di superficie, anticorpo anti-epatite B core, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o epatite C (anticorpo anti-epatite C)
8. Ha una diagnosi attuale di infezione da coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS CoV) 2 confermata dal test di reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (PCR). Il soggetto deve sottoporsi a un test PCR negativo allo screening e un test PCR negativo entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
9. Ha una storia di malattia autoimmune clinicamente grave o una storia di trapianto di organi
10. Ha diabete insulino-dipendente (tipo I) o diabete di tipo II scarsamente controllato (a discrezione clinica) con emoglobina A1c >8%
11. Ha conosciuto un ulteriore tumore maligno che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo nei 5 anni precedenti. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma cervicale in situ. I soggetti con altri tumori maligni sono idonei se sono stati curati con la sola chirurgia o con la chirurgia più la radioterapia e sono stati continuamente liberi da malattia per almeno 5 anni
12. Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione della malattia mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di nuovi o ingrandimenti metastasi cerebrali e non usano steroidi sistemici per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
13. - Ha una storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite nei 12 mesi precedenti lo screening o polmonite in corso
14. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
15. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
16. Ha una storia o una malattia cardiovascolare clinicamente significativa in corso come angina instabile, infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta, aritmia sintomatica o non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie dell'ECG al basale, incluso, ma non limitato a, prolungamento dell'intervallo QTc (QTcF prolungato definito come ≥ 450 msec) o qualsiasi malattia cardiaca di classe III o IV come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
17. Ha disturbi palesi o latenti del pancreas esocrino (come pancreatite acuta o cronica di qualsiasi eziologia) o disturbi gastrointestinali cronici (inclusi quelli autoimmuni) come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, l'artrite reumatoide, il lupus, la sclerodermia, la sindrome di Sjogren e la poliarterite nodosa
18. Ha uno o più disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con il consenso informato o la cooperazione con i requisiti della sperimentazione
19. È incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
20. È un parente di primo grado dello sperimentatore, del personale o dello sponsor dello studio.