A HC-5404-FU vizsgálata a maximális tolerált dózis (MTD) megállapítására

Bevételi kritériumok:

1. Bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás vagy kezelés előtt rendelkezzen aláírt beleegyező nyilatkozattal
2. Legyen legalább 18 éves (férfi vagy nő) a beleegyezés időpontjában

3. Az alábbi szövettani vagy citológiailag igazolt tumortípusok közül 1 rendelkezik minősítő jellemzőkkel, és legalább 2 (és legfeljebb 5) sorozatban részesült metasztatikus (IV. stádiumú) betegség kezelésében:

   1. RCC (vesesejtes karcinóma - tiszta sejt vagy papilláris)
   2. SCLC (kissejtes tüdőrák), VAGY legalább 3 (és legfeljebb 5) sorozatban részesültek metasztatikus (IV. stádiumú) betegség kezelésében:
   3. GC (gyomor adenokarcinóma)
   4. Humán epidermális növekedési faktor receptor pozitív (HER2+) MBC (metasztatikus emlőrák)
   5. Egyéb szolid daganatok (pl. nem-kissejtes tüdőrák, vastag- és végbélrák, ismeretlen primer karcinóma), kivéve a gyorsan előrehaladó daganatokat (pl. hasnyálmirigyrák, glioblasztóma, hepatocelluláris karcinóma)

   Megjegyzés: Az RCC-vel és GC-vel rendelkező alanyok prioritást élveznek, és a beiratkozott populáció körülbelül 50%-át (12 alany) kell alkotniuk. Az összes többi felvételi korlátja az összesített 50% elérésekor korlátozódik, hogy megmaradjon a 12 rés az RCC-vel és GC-vel rendelkező alanyok számára.

4. Legalább 1 radiológiailag mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST v 1.1 szerint, amely CT-vizsgálattal vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) leképezve legalább 10 mm átmérőjű vagy leghosszabb nyirokcsomó, és a rövid tengelyben legalább 15 mm és a szűrést megelőző 28 napon belüli képalkotással nyerték ki. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták
5. Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb súlyosságú, kivéve a stabil szenzoros neuropátiát (≤ 2. fokozat) és az alopeciát. Ha az alany nagyobb műtéten vagy 30 Gy feletti sugárkezelésen kapott, akkor a beavatkozás során fellépő toxicitásból és/vagy szövődményekből fel kell gyógyulnia.

6. Feltéve, hogy vannak megfelelő és hozzáférhető elváltozások, nincsenek biopsziás ellenjavallatok, minimális a szövődmények kockázata és pozitív megalapozott döntés születik, az alany, aki hajlandó friss szövetet biztosítani a biomarker elemzéshez, és a szövetminta minőségének megfelelősége alapján a biomarker értékeléséhez. állapot. Két biopsziára lesz szükség: a kiinduláskor (az első adagot megelőző 30 napon belül) és a 3. ciklus/1. nap után 7 napon belül.

   Az újonnan vett biopsziás mintákat előnyben részesítik az archivált mintákkal szemben, a formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott blokkmintákat pedig a tárgylemezekkel szemben. Abban az esetben, ha a kezelés előtti friss biopszia nem adható, a legfrissebb archív biopsziát kell a helyére adni.

7. A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza 0 vagy 1, és a szűrés és az 1. napon történő adagolás megkezdése között fennmarad.
8. A pulzusszámra korrigált QT-intervallum Fridericia (QTcF) módszerrel ≤450 msec
9. Albuminszintje ≥3 g/dl legyen a szűréskor
10. A kezelőorvos által meghatározott várható élettartam legalább 3 hónap

11. Megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 15 napon belül, az 1. napon, az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése szerint:

    1. Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN) VAGY direkt bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szint > 1,5 × ULN
    2. Az aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz ≤2,5 × ULN vagy ≤5 × ULN az ismert májmetasztázisokkal rendelkező alanyoknál
    3. Éhgyomri szérum glükóz a normál tartományon belül és hemoglobin A1c ≤8%
    4. Pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok (pajzsmirigy-stimuláló hormon [TSH] normál határokon belül normál pajzsmirigyműködésű alanyoknál és szabad tiroxin [FT4]) a normál határokon belül pajzsmirigy-kezelés alatt álló betegeknél
12. Megfelelő veseműködése van a vizsgált gyógyszer 1. napon történő első beadása előtt 15 napon belül, a kreatinin ≤ 1,5 × ULN és a kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc meghatározása szerint, az alábbi Cockcroft Gault képlet szerint

13. Megfelelő hematológiai funkcióval rendelkezik a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 15 napon belül, az 1. napon, a következő kritériumok mindegyikének teljesítése szerint:

    1. Hemoglobin ≥9 g/dl (vörösvérsejt transzfúzióval vagy eritropoetin támogatással nem korrigálva)
    2. Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 109/L
    3. Thrombocytaszám ≥100 × 109/L

14. Megfelelő véralvadási funkcióval kell rendelkeznie a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 15 napon belül, az 1. napon, a következő kritériumok egyike szerint:

    1. A nemzetközi normalizált arány (INR) <1,5 × ULN VAGY warfarint vagy kis molekulatömegű heparint kapó alanyok esetében, a vizsgáló véleménye szerint az alanynak klinikailag stabilnak kell lennie, és nem mutatható ki aktív vérzés az antikoaguláns kezelés alatt. Ezeknél az alanyoknál az INR meghaladhatja az 1,5 × ULN-t, ha ez az antikoaguláns terápia célja
    2. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) <1,5 × ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, feltéve, hogy a protrombin idő vagy az aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
15. A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
16. A fogamzóképes korú női alanynak hajlandónak kell lennie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálati gyógyszer első adagjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig
17. A női alanynak bele kell egyeznie, hogy nem szoptat és nem adományoz petesejteket a szűréstől kezdve és a vizsgálati kezelés alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig
18. A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfi alanynak bele kell egyeznie abba, hogy absztinens marad, vagy óvszert használ a terhesség időtartama alatt, vagy amíg a partner szoptat a vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig.
19. Fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi alany nem adományozhat spermát a kezelési időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 90 napig
20. A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfi alanynak bele kell egyeznie, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz a kezelési időszak alatt és legalább 90 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
21. Legyen hajlandó és képes megfelelni a tervezett látogatásoknak (beleértve a földrajzi közelséget), a kezelési terveknek, laboratóriumi vizsgálatoknak és egyéb vizsgálati eljárásoknak.

Kizárási kritériumok:

1. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesült a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult fel a korábban alkalmazott szer vagy nagy műtét miatti mellékhatásokból
2. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül
3. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása (≤30 mg/nap hidrokortizon, ≤10 mg/nap prednizon, ≤2 mg/nap dexametazon vagy ezzel egyenértékű) a szponzorral folytatott konzultációt követően engedélyezhető.
4. olyan gyógyszert szedett, amely erős CYP3A4 inhibitor vagy induktor a kezelés első adagját követő 4 héten belül (lásd a 12. függeléket)
5. Ismert aktív tuberkulózis kórtörténete
6. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) anamnézisében
7. Ismert aktív Hepatitis B (anti-hepatitis B felületi antitest, anti hepatitis B core antitest, hepatitis B felületi antigén [HBsAg]) vagy Hepatitis C (hepatitis C antitest) fertőzése
8. Jelenlegi diagnózisa súlyos akut légúti szindróma koronavírus (SARS CoV) 2 fertőzés, amelyet reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (PCR) teszt igazolt. Az alanynak negatív PCR-teszttel kell rendelkeznie a szűréskor, és negatív PCR-teszttel kell rendelkeznie a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül.
9. Klinikailag súlyos autoimmun betegségben vagy szervátültetésen szerepelt
10. Inzulinfüggő (I-es típusú) cukorbetegsége vagy rosszul kontrollált II-es típusú cukorbetegsége van (klinikai belátás szerint), hemoglobin A1c >8%
11. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 5 évben. Ez alól kivételt képez a potenciálisan gyógyító terápián átesett bazálissejtes karcinóma vagy laphámrák, a felületes hólyagrák vagy az in situ méhnyakrák. Egyéb rosszindulatú betegségben szenvedő alanyok akkor vehetők igénybe, ha csak műtéttel vagy műtéttel plusz sugárkezeléssel gyógyultak meg, és legalább 5 éve folyamatosan betegségmentesek voltak.
12. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig a betegség progressziójának képalkotó bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodásra. agyi metasztázisok, és nem alkalmaznak szisztémás szteroidokat legalább 7 napig a próbakezelés előtt. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
13. A kórelőzményében intersticiális tüdőbetegség, tüdőgyulladás a szűrést megelőző 12 hónapon belül vagy jelenlegi tüdőgyulladása szerepel
14. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
15. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
16. Anamnézisében vagy jelenleg is klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegsége van, mint például instabil angina, szívinfarktus vagy akut koszorúér-szindróma, tünetekkel járó vagy kontrollálatlan aritmia, pangásos szívelégtelenség, kiindulási EKG-rendellenességek, beleértve, de nem kizárólagosan a QTc-megnyúlást (megnyúlt QTcF, mint ≥ 450 msec) vagy bármely III. vagy IV. osztályú szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint.
17. Az exokrin hasnyálmirigy nyilvánvaló vagy látens rendellenességei (például bármilyen etiológiájú akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás) vagy krónikus (beleértve az autoimmun eredetű) gyomor-bélrendszeri betegségeket, például Crohn-betegséget, colitis ulcerosa, rheumatoid arthritis, lupus, scleroderma, Sjogren-szindróma és polyarteritis nincs.
18. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-visszaélési rendellenessége(i) van(nak), amely akadályozná a tájékozott beleegyezést vagy a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
19. terhes vagy szoptat, vagy gyermek fogantatását várja a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűrési vagy szűrővizsgálati látogatástól kezdve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig
20. Elsőfokú rokona a vizsgálónak, a személyzetnek vagy a tanulmány szponzorának.