En undersøgelse af HC-5404-FU for at fastslå den maksimale tolererede dosis (MTD)

Inklusionskriterier:

1. Hav en underskrevet informeret samtykkeformular forud for undersøgelsesspecifikke procedurer eller behandling
2. Være ≥18 år (mand eller kvinde) på tidspunktet for samtykke

3. Har 1 af følgende histologisk eller cytologisk bekræftede tumortyper med kvalificerende karakteristika og har modtaget minimum 2 (og ikke mere end 5) linjers tidligere behandling for metastatisk (stadium IV) sygdom:

   1. RCC (nyrecellekarcinom - klarcellet eller papillært)
   2. SCLC (småcellet lungecancer) ELLER har modtaget mindst 3 (og ikke mere end 5) linjers tidligere behandling for metastatisk (stadie IV) sygdom:
   3. GC (gastrisk adenokarcinom)
   4. Human epidermal vækstfaktor receptor positiv (HER2+) MBC (metastatisk brystkræft)
   5. Andre solide tumorer (f.eks. ikke-småcellet lungecancer, kolorektal cancer, carcinom af ukendt primær) med undtagelse af hurtigt fremadskridende neoplasmer (f.eks. bugspytkirtelkræft, glioblastom, hepatocellulært karcinom)

   Bemærk: Forsøg med RCC og GC er en prioritet og bør udgøre cirka 50 % (12 forsøgspersoner) af den tilmeldte befolkning. Tilmelding af alle andre vil blive begrænset, når de når en kombineret 50%, for at bevare 12 pladser for emner med RCC og GC.

4. Har mindst 1 radiologisk målbar læsion i henhold til RECIST v 1.1, defineret som en læsion, der er mindst 10 mm i længste diameter eller lymfeknude, og som er mindst 15 mm i kort akse afbildet ved CT-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og opnået ved billeddannelse inden for 28 dage før screening. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner
5. Ophør af alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller lavere, bortset fra stabil sensorisk neuropati (≤ grad 2) og alopeci. Hvis forsøgspersonen modtog større operation eller strålebehandling på >30 Gy, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen

6. Forudsat at der er egnede og tilgængelige læsioner, ingen biopsikontraindikationer, minimal risiko for komplikationer og en positiv informeret beslutning, forudsat at de er villige til at levere frisk væv til biomarkøranalyse og, baseret på tilstrækkeligheden af ​​vævsprøvekvaliteten, til vurdering af biomarkør status. To biopsier vil være nødvendige: ved baseline (inden for 30 dage før første dosis) og inden for 7 dage efter cyklus 3/dag 1.

   Nyligt opnåede biopsiprøver foretrækkes frem for arkiverede prøver, og formalinfikserede, paraffinindlejrede blokprøver foretrækkes frem for objektglas. I tilfælde af at en ny forbehandlingsbiopsi ikke er i stand til at tilvejebringes, skal den seneste arkivbiopsi leveres i stedet for

7. Har Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0 eller 1 og vedvarende mellem screening og påbegyndelse af dosering på dag 1
8. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias (QTcF) metode ≤450 msek.
9. Har et albuminniveau på ≥3 g/dL ved screening
10. Har en forventet levetid på 3 måneder eller mere som bestemt af den behandlende læge

11. Har tilstrækkelig organfunktion inden for 15 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet på dag 1, som defineret ved at opfylde alle følgende kriterier:

    1. Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN
    2. Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN for forsøgspersoner med kendte levermetastaser
    3. Fastende serumglukose inden for normalområdet og hæmoglobin A1c ≤8 %
    4. Skjoldbruskkirtelfunktionstest (thyreoideastimulerende hormon [TSH] inden for normale grænser for forsøgspersoner med normal skjoldbruskkirtelfunktion og fri thyroxin [FT4]) inden for normale grænser for forsøgspersoner i thyreoideabehandling
12. Har tilstrækkelig nyrefunktion inden for 15 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet på dag 1, som defineret ved kreatinin ≤1,5 ​​× ULN og kreatininclearance ≥30 ml/min, i henhold til nedenstående Cockcroft Gault-formel

13. Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion inden for 15 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet på dag 1, som defineret ved at opfylde alle følgende kriterier:

    1. Hæmoglobin ≥9 g/dL (ukorrigeret ved transfusion af røde blodlegemer eller erytropoietinstøtte)
    2. Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
    3. Blodpladeantal ≥100 × 109/L

14. Har tilstrækkelig koagulationsfunktion inden for 15 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet på dag 1, som defineret af et af følgende kriterier:

    1. International normalized ratio (INR) <1,5 × ULN ELLER for forsøgspersoner, der får warfarin eller lavmolekylært heparin, skal forsøgspersonen efter investigators mening være klinisk stabil uden tegn på aktiv blødning, mens han får antikoagulerende behandling. INR for disse forsøgspersoner kan overstige 1,5 × ULN, hvis det er målet med antikoagulantbehandling
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) <1,5 × ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, forudsat at protrombintiden eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
15. Kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
16. Kvinde i den fødedygtige alder skal være villig til at bruge en passende form for prævention fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
17. Kvindelig forsøgsperson skal acceptere ikke at amme og ikke at donere æg, begyndende ved screening og under hele undersøgelsesbehandlingen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
18. Mandlige forsøgspersoner med en gravid eller ammende partner(e) skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i hele graviditeten eller i den tid, partneren ammer i hele undersøgelsesperioden og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
19. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder må ikke donere sæd i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
20. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder bør acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
21. Vær villig til og have evnen til at overholde planlagte besøg (herunder geografisk nærhed), behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Havde tidligere kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel eller større operation
2. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
3. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider (≤30 mg/dag hydrocortison, ≤10 mg/dag prednison, ≤2 mg/dag dexamethason eller tilsvarende) kan godkendes efter samråd med sponsoren
4. Har taget en medicin, der er en stærk CYP3A4-hæmmer eller inducer inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen (se bilag 12)
5. Har kendt historie med aktiv tuberkulose
6. Har kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
7. Har kendt aktiv Hepatitis B (anti hepatitis B overflade antistof, anti hepatitis B kerne antistof, hepatitis B overflade antigen [HBsAg]) eller Hepatitis C (hepatitis C antistof) infektion
8. Har en aktuel diagnose af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus (SARS CoV) 2-infektion bekræftet ved omvendt transkription polymerase kædereaktion (PCR) test. Forsøgspersonen skal have en negativ PCR-test ved screening og en negativ PCR-test inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
9. Har en historie med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller en historie med organtransplantation
10. Har insulinafhængig (type I) diabetes eller dårligt kontrolleret type II diabetes (efter klinisk skøn) med hæmoglobin A1c >8 %
11. Har kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de foregående 5 år. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende terapi, overfladisk blærekræft eller in situ livmoderhalskræft. Personer med andre maligniteter er berettigede, hvis de blev helbredt ved kirurgi alene eller kirurgi plus strålebehandling og har været uafbrudt sygdomsfri i mindst 5 år
12. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på sygdomsprogression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger systemiske steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
13. Har en historie med interstitiel lungesygdom, pneumonitis inden for 12 måneder før screening eller aktuel pneumonitis
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
15. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
16. Har en historie eller igangværende klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ustabil angina, myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom, symptomatisk eller ukontrolleret arytmi, kongestiv hjertesvigt, baseline EKG-abnormiteter, herunder, men ikke begrænset til, QTc-forlængelse (forlænget QTcF defineret som ≥ 450 msek) eller enhver klasse III eller IV hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification
17. Har åbenlyse eller latente lidelser i den eksokrine bugspytkirtel (såsom akut eller kronisk pancreatitis af enhver ætiologi) eller kroniske (herunder autoimmune) gastrointestinale lidelser såsom Crohns sygdom, colitis ulcerosa, reumatoid arthritis, lupus, sklerodermi, Sjogrensarter syndrom, Sjogrena's syndrom,
18. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre informeret samtykke eller samarbejde med kravene i forsøget
19. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravide inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præscreeningen eller screeningsbesøget indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
20. Er en første grads slægtning til efterforskeren, personalet eller studiesponsoren.