Eine Studie von HC-5404-FU zur Ermittlung der maximal tolerierten Dosis (MTD)

Einschlusskriterien:

1. Halten Sie vor studienspezifischen Verfahren oder Behandlungen eine unterschriebene Einverständniserklärung bereit
2. Seien Sie zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt (männlich oder weiblich).

3. Haben Sie 1 der folgenden histologisch oder zytologisch bestätigten Tumortypen mit qualifizierenden Merkmalen und haben Sie mindestens 2 (und nicht mehr als 5) vorherige Therapielinien für metastasierende Erkrankungen (Stadium IV) erhalten:

   1. RCC (Nierenzellkarzinom – klarzellig oder papillär)
   2. SCLC (kleinzelliger Lungenkrebs) ODER mindestens 3 (und nicht mehr als 5) vorherige Therapielinien für metastasierende Erkrankungen (Stadium IV) erhalten haben:
   3. GC (Magen-Adenokarzinom)
   4. Humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor positiv (HER2+) MBC (metastatischer Brustkrebs)
   5. Andere solide Tumore (z. B. nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Darmkrebs, Karzinom mit unbekanntem Primärtumor) mit Ausnahme schnell fortschreitender Neubildungen (z. B. Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, hepatozelluläres Karzinom)

   Hinweis: Fächer mit RCC und GC haben Priorität und sollten etwa 50 % (12 Fächer) der eingeschriebenen Bevölkerung ausmachen. Die Einschreibung aller anderen wird begrenzt, wenn insgesamt 50 % erreicht werden, um 12 Plätze für Fächer mit RCC und GC zu erhalten.

4. Haben Sie mindestens 1 radiologisch messbare Läsion gemäß RECIST v 1.1, definiert als eine Läsion mit einem längsten Durchmesser oder Lymphknoten von mindestens 10 mm und einer kurzen Achse von mindestens 15 mm, abgebildet durch CT-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) und durch Bildgebung innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening erhalten. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde
5. Abklingen aller mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten bis zum Schweregrad 1 oder niedriger, mit Ausnahme einer stabilen sensorischen Neuropathie (≤ Grad 2) und Alopezie. Wenn der Proband eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gy erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben

6. Vorausgesetzt, es gibt geeignete und zugängliche Läsionen, keine Biopsiekontraindikationen, ein minimales Komplikationsrisiko und eine positive informierte Entscheidung, ist der Proband bereit, frisches Gewebe für die Biomarkeranalyse und, basierend auf der Angemessenheit der Gewebeprobenqualität, für die Bewertung des Biomarkers bereitzustellen Status. Es sind zwei Biopsien erforderlich: zu Studienbeginn (innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis) und innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 3/Tag 1.

   Neu entnommene Biopsieproben werden archivierten Proben vorgezogen und formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blockproben werden Objektträgern vorgezogen. Falls eine frische Biopsie vor der Behandlung nicht bereitgestellt werden kann, muss an ihrer Stelle die neueste Biopsie aus dem Archiv bereitgestellt werden

7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 haben und zwischen dem Screening und dem Beginn der Dosierung an Tag 1 aufrechterhalten werden
8. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach der Fridericia-Methode (QTcF) ≤450 ms
9. Haben Sie beim Screening einen Albuminspiegel von ≥ 3 g / dl
10. Eine vom behandelnden Arzt festgelegte Lebenserwartung von 3 Monaten oder mehr haben

11. Eine angemessene Organfunktion innerhalb von 15 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 haben, wie durch das Erfüllen aller der folgenden Kriterien definiert:

    1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
    2. Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen
    3. Nüchtern-Serumglukose im normalen Bereich und Hämoglobin A1c ≤ 8 %
    4. Schilddrüsenfunktionstests (Schilddrüsen-stimulierendes Hormon [TSH] innerhalb normaler Grenzen bei Personen mit normaler Schilddrüsenfunktion und freies Thyroxin [FT4]) innerhalb normaler Grenzen bei Personen unter Schilddrüsenbehandlung
12. Eine angemessene Nierenfunktion innerhalb von 15 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 haben, definiert durch Kreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, gemäß der folgenden Cockcroft-Gault-Formel

13. Eine angemessene hämatologische Funktion innerhalb von 15 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 haben, wie durch das Erfüllen aller der folgenden Kriterien definiert:

    1. Hämoglobin ≥9 g/dl (unkorrigiert durch Erythrozytentransfusion oder Erythropoietin-Unterstützung)
    2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
    3. Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l

14. Eine angemessene Gerinnungsfunktion innerhalb von 15 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 haben, wie durch eines der folgenden Kriterien definiert:

    1. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 × ULN ODER bei Studienteilnehmern, die Warfarin oder niedermolekulares Heparin erhalten, muss der Studienteilnehmer nach Meinung des Prüfarztes klinisch stabil sein, ohne Anzeichen einer aktiven Blutung während der Antikoagulanzientherapie. Die INR für diese Probanden kann 1,5 × ULN überschreiten, wenn dies das Ziel der Antikoagulanzientherapie ist
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, vorausgesetzt, die Prothrombinzeit oder aPTT liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien
15. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
16. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Form der Empfängnisverhütung anzuwenden
17. Weibliche Probanden müssen zustimmen, nicht zu stillen und keine Eizellen zu spenden, beginnend mit dem Screening und während der gesamten Studienbehandlung und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
18. Männliche Probanden mit schwangeren oder stillenden Partner(n) müssen zustimmen, abstinent zu bleiben oder ein Kondom für die Dauer der Schwangerschaft oder für die Zeit zu verwenden, in der der Partner während des gesamten Studienzeitraums und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments stillt
19. Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen dürfen während des Behandlungszeitraums und mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden
20. Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden
21. Seien Sie bereit und in der Lage, geplante Besuche (einschließlich geografischer Nähe), Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie oder hat sich von den Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs oder einer größeren Operation nicht erholt
2. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
3. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (≤ 30 mg/Tag Hydrocortison, ≤ 10 mg/Tag Prednison, ≤ 2 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent) kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden
4. Hat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Medikament eingenommen, das ein starker CYP3A4-Hemmer oder -Induktor ist (siehe Anhang 12)
5. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose
6. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
7. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörper, Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Antikörper)-Infektion
8. Hat eine aktuelle Diagnose einer Coronavirus (SARS CoV) 2-Infektion mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom, die durch einen PCR-Test (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) bestätigt wurde. Der Proband muss beim Screening einen negativen PCR-Test und innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen PCR-Test haben
9. Hat eine Vorgeschichte von klinisch schweren Autoimmunerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen
10. Hat insulinabhängigen (Typ I) Diabetes oder schlecht eingestellten Typ II Diabetes (nach klinischem Ermessen) mit Hämoglobin A1c > 8 %
11. Hat innerhalb der letzten 5 Jahre eine zusätzliche Malignität bekannt, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oberflächlicher Blasenkrebs oder in situ Gebärmutterhalskrebs. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen sind geeignet, wenn sie durch eine Operation allein oder eine Operation plus Strahlentherapie geheilt wurden und seit mindestens 5 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei sind
12. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Krankheitsprogression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für eine Neubildung oder Vergrößerung Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine systemischen Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
13. Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, Pneumonitis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening oder aktueller Pneumonitis
14. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
15. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
16. Hat eine Vorgeschichte oder anhaltende klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder akutes Koronarsyndrom, symptomatische oder unkontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Baseline-EKG-Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, QTc-Verlängerung (verlängertes QTcF definiert als ≥ 450 ms) oder eine Herzerkrankung der Klasse III oder IV gemäß der New York Heart Association Functional Classification
17. Hat offenkundige oder latente Erkrankungen der exokrinen Bauchspeicheldrüse (wie akute oder chronische Pankreatitis jeglicher Ätiologie) oder chronische (einschließlich Autoimmun-) Magen-Darm-Erkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis, Lupus, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Polyarteritis nodosa
18. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung(en), die die Einwilligung nach Aufklärung oder die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde
19. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
20. Ist ein Verwandter ersten Grades des Prüfarztes, des Personals oder des Studiensponsors.