三阴性乳腺癌的放射、免疫疗法和 PARP 抑制剂 (NADiR)

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1
• 经组织学或细胞学证实的 TNBC（ER
• 转移性或复发性 TNBC。
• 免疫检查点抑制剂和/或 PDL1 阴性的既往进展。 注意：PDL1 状态可以在来自原发性或 mTNBC 的组织上确定。 PD-L1 状态必须通过 FDA 批准的乳腺癌检测方法来确定，例如 PharmDx IHC (22C3) 用于 pembrolizumab，Ventana (SP142) 用于 atezolizumab
• 不能手术/复发或转移性疾病的既往系统治疗线不超过 2 线。

注意：先前的全身治疗包括联合靶向药物或生物制剂或不进行化疗

• 放射治疗在临床上用于局部控制或姑息治疗。
• 至少一种肿瘤被认为在临床上适合放疗。
• 至少一个放射学确认的转移指数病变不会接受 RT，并且可以根据 RECIST v1.1 进行测量。
• 允许先前使用靶向药物或其他形式的免疫疗法进行治疗
• 允许事先放疗，前提是治疗放射肿瘤学家认为研究放疗治疗计划指南可以实现。
• 在注册前最多 28 天收集的转移性肿瘤的可用存档肿瘤组织。 如果存档组织不可用，则参与者愿意提供来自新获得的肿瘤病灶核心或切除活检的组织。 新获得的样本定义为在研究​​注册前 28 天内获得的标本。

• 足够的器官功能（除非另有说明，否则在方案治疗开始前 8 天内评估）如下：

  • 血液学

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/mm3
    • 血小板计数≥100,000/mm3
    • 血红蛋白≥9.0 g/dL

  • 肾功能

    • 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或
    • 测量或计算的参与者的肌酐清除率≥ 60 mL/min（GFR 也可用于代替肌酐 肌酐水平 > 1.5 X ULN 或 CrCl

  • 肝功能

    • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL（对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的参与者，直接胆红素 ≤ ULN）
    • INR、PT、aPTT ≤ 1.5 x ULN（接受抗凝治疗的参与者的 PT 或 PTT 必须在治疗范围内）
    • 白蛋白 ≥ 2.5 毫克/分升
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULNb

    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULNb ULN = 机构正常范围的正常上限

      1. 应根据机构标准计算肌酐清除率。
      2. 患有肝转移的参与者可能有 AST 和/或 ALT ≤ 5 x ULN
• 女性参与者在研究治疗前 7 天内的尿液或血清妊娠试验呈阴性，前提是该女性具有生育潜力并同意在最后一次研究治疗剂量后 180 天内放弃可能导致怀孕的活动，或者的非生育潜力。

非生育潜力定义如下（除医学原因外）：

• ≥45 岁且未月经 >1 年
• 已闭经的患者

• 子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录来确认。

  • 有生育能力的女性应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 180 天内停止异性性行为。 有生育能力的参与者是那些没有进行过手术绝育或没有月经超过 1 年的人。

注意：如果这是患者确定的首选避孕方法，则可以禁欲。

• 男性参与者同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 90 天内使用适当的避孕方法。 注意：如果这是患者确定的首选避孕方法，则可以禁欲。
• 从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究药物后的 90 天内，男性受试者不得捐献精子。
• 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后 30 天内不进行母乳喂养。
• 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 90 天内不献血。
• 吞咽（全部）和保留口服药物的能力。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

符合以下任何条件的参与者将被排除在外：

• 已知的种系或体细胞 BRCA 突变阳性状态
• 已知活动性脑转移或 LMD（软脑膜病）。 注意：曾接受过脑转移瘤治疗的患者可以参加，前提是他们在接受首次研究治疗之前至少 4 周稳定（通过影像学 [每次评估使用相同的成像方式，MRI 或 CT 扫描] 没有进展证据）并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在研究治疗之前至少 7 天没有使用类固醇。
• 在过去 2 年内进展或需要治疗的已知其他恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
• 允许之前使用 PARP 抑制剂或 ICI 进行过治疗，但是，之前接受过这两种疗法的除外
• 在转移环境中接受了超过 2 线的化疗（包括联合靶向或生物制剂或没有化疗）
• 对 niraparib 或 dostarlimab 成分或其赋形剂过敏。
• 参与研究药物的研究并接受研究治疗或在研究治疗的首次剂量后 4 周内（或至少 5 个半衰期来自先前治疗）使用研究设备。
• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过先前的细胞毒性治疗或靶向小分子治疗，或尚未从先前施用的药物引起的不良事件中恢复（即，> 1 级或基线），包括 2 级脱发。

注意：患有 ≤ 2 级神经病变的参与者是该标准的例外，可能有资格参加研究。

• 在进入研究前 3 周内接受过任何大手术的患者：患者必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 在第一次试验治疗前 7 天内诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 使用局部皮质类固醇注射剂（例如 关节内注射）、吸入、鼻内、眼科和局部皮质类固醇，以及需要皮质类固醇预先用药治疗超敏反应的受试者（例如 允许进行 CT 扫描术前用药）。
• 已知需要用类固醇治疗的活动性非感染性肺炎病史或活动性间质性肺病病史。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• 可能混淆试验结果、干扰患者参与整个试验期间或不符合患者最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据治疗研究者的意见。
• 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求。
• 参与者患有严重的、不受控制的躯体疾病、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（90 天内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫。

从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 180 天内，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子。

• 骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 的已知病史。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
• 已知活动性乙型肝炎（例如，HbsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 在计划开始研究治疗后 14 天内收到活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 参与者不得在开始方案治疗前 ≤ 4 周内接受过输血（血小板或红细胞）。
• 参与者不得在开始方案治疗前 4 周内接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
• 由于先前的化疗持续> 4 周并且与最近的治疗相关，参与者患有任何已知的 3 级或 4 级贫血、中性粒细胞减少或血小板减少。
• 患者在先前的免疫治疗中经历了≥3 级免疫相关 AE，但非临床显着的实验室异常除外。