Radiothérapie, immunothérapie et inhibiteur de PARP dans le cancer du sein triple négatif (NADiR)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• CSTN histologiquement ou cytologiquement confirmé (ER
• TNBC métastatique ou récurrent.
• Progression antérieure sous inhibiteur de point de contrôle immunitaire et/ou PDL1 négatif. Remarque : Le statut PDL1 peut être déterminé sur des tissus provenant soit du primaire, soit du mTNBC. Le statut PD-L1 doit être déterminé par un test approuvé par la FDA pour le cancer du sein, tel que PharmDx IHC (22C3) pour le pembrolizumab, Ventana (SP142) pour l'atezolizumab
• Pas plus de 2 lignes antérieures de traitement systémique pour une maladie inopérable/récidivante ou métastatique.

Remarque : la ligne précédente de traitement systémique comprend des agents ciblés ou biologiques en association ou l'absence de chimiothérapie

• La radiothérapie est cliniquement indiquée pour le contrôle local ou la palliation.
• Au moins une tumeur pour laquelle la RT est considérée comme cliniquement appropriée.
• Au moins une lésion d'indice de métastases confirmée par radiographie qui ne subira pas de RT et qui est mesurable sur la base de RECIST v1.1.
• Un traitement antérieur avec des agents ciblés ou d'autres formes d'immunothérapie est autorisé
• Une RT antérieure est autorisée, à condition que le radio-oncologue traitant estime que les directives de planification du traitement de RT de l'étude peuvent être respectées.
• Tissu tumoral archivé disponible d'une tumeur métastatique collecté jusqu'à 28 jours avant l'enregistrement. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, la volonté du participant de fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 28 jours avant l'inscription à l'étude.

• Fonction organique adéquate (évaluée dans les 8 jours précédant le début du protocole de traitement, sauf indication contraire) comme suit :

  • Hématologie

    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1500/mm3
    • Numération plaquettaire ≥100 000/mm3
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL

  • Fonction rénale

    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou
    • A mesuré ou calculé une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min pour le participant avec (GFR peut également être utilisé à la place des niveaux de créatinine créatinine> 1,5 X LSN ou CrCl

  • Fonction hépatique

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x LSN (les participants recevant un traitement anticoagulant doivent avoir un PT ou un PTT dans la plage thérapeutique)
    • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
    • Aspartate Aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSNb

    • Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSNb LSN = limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement

      1. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
      2. Les participants avec des métastases hépatiques peuvent avoir AST et/ou ALT ≤ 5 x LSN
• La participante a un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude si une femme a le potentiel de procréer et accepte de s'abstenir d'activités qui pourraient entraîner une grossesse à partir du dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude ou est de potentiel non procréateur.

Le potentiel de non-procréation est défini comme suit (pour des raisons autres que médicales) :

• ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an
• Les patientes en aménorrhée depuis

• Post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle.

  • Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les participantes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.

• Le participant masculin accepte d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.
• Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• La participante doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Capacité à avaler (en entier) et à retenir les médicaments oraux.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

Les participants qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus :

• Statut connu de mutation germinale ou somatique de BRCA
• Métastases cérébrales actives connues ou LMD (maladie leptoméningée). Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie [en utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit IRM ou tomodensitométrie) pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies, et n'ont pas utilisé de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement de l'étude.
• Malignité supplémentaire connue qui a progressé ou a nécessité un traitement au cours des 2 dernières années. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
• Un traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP ou un ICI est autorisé, cependant, la réception antérieure des deux thérapies est exclue
• Réception de > 2 lignes de chimiothérapie dans le cadre métastatique (y compris des agents ciblés ou biologiques en association ou l'absence de chimiothérapie)
• Hypersensibilité aux composants du niraparib ou du dostarlimab ou à ses excipients.
• Participation à une étude d'un agent expérimental et reçu le traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines (ou au moins 5 demi-vies à partir du traitement précédent) de la première dose du traitement à l'étude.
• - Réception d'un traitement cytotoxique antérieur ou d'un traitement ciblé à petites molécules dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire> grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré, y compris l'alopécie de grade 2.

Remarque : les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 font exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude : les patients doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Utilisation d'injections locales de corticostéroïdes (par ex. injections intra-articulaires), corticostéroïdes inhalés, intranasaux, ophtalmiques et topiques, et sujets nécessitant une prémédication corticostéroïde pour des réactions d'hypersensibilité (par ex. Une prémédication par tomodensitométrie) est autorisée.
• Antécédents connus de pneumopathie active non infectieuse nécessitant un traitement aux stéroïdes ou antécédents de pneumopathie interstitielle active.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, à l'étude avis de l'investigateur traitant.
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Le participant a un trouble médical grave non contrôlé, une maladie systémique non maligne ou une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière.

Enceinte ou allaitante ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

• Antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Hépatite B active connue (par exemple, HbsAg réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Réception d'un vaccin vivant dans les 14 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Le participant ne doit pas avoir reçu de transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début du protocole de traitement.
• Le participant ne doit pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début de la thérapie du protocole.
• - Le participant a eu une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines et était liée au traitement le plus récent.
• Le patient a présenté des EI liés au système immunitaire de grade ≥ 3 avec une immunothérapie antérieure, à l'exception d'anomalies de laboratoire non cliniquement significatives.