Radiazioni, immunoterapia e inibitore di PARP nel carcinoma mammario triplo negativo (NADiR)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤ 1
• TNBC confermato istologicamente o citologicamente (ER
• TNBC metastatico o ricorrente.
• Precedente progressione su inibitore del checkpoint immunitario e/o PDL1-negativo. Nota: lo stato PDL1 può essere determinato su tessuti da primario o mTNBC. Lo stato PD-L1 deve essere determinato da un test approvato dalla FDA approvato per il carcinoma mammario, come PharmDx IHC (22C3) per pembrolizumab, Ventana (SP142) per atezolizumab
• Non più di 2 precedenti linee di terapia sistemica per malattia inoperabile/ricorrente o metastatica.

Nota: la linea precedente di terapia sistemica include agenti mirati o biologici in combinazione o in assenza di chemioterapia

• Le radiazioni sono clinicamente indicate per il controllo locale o la palliazione.
• Almeno un tumore per il quale la RT è considerata clinicamente appropriata.
• Almeno una lesione dell'indice di metastasi confermata radiograficamente che non sarà sottoposta a RT ed è misurabile in base a RECIST v1.1.
• È consentita una precedente terapia con agenti mirati o altre forme di immunoterapia
• È consentita una precedente RT, a condizione che il radioterapista curante ritenga che le linee guida per la pianificazione del trattamento della RT in studio possano essere raggiunte.
• Disponibile tessuto tumorale archiviato di un tumore metastatico raccolto fino a 28 giorni prima della registrazione. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, disponibilità del partecipante a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o biopsia escissionale di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 28 giorni prima della registrazione dello studio.

• Adeguata funzionalità degli organi (valutata entro 8 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo, se non diversamente indicato) come segue:

  • Ematologia

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
    • Conta piastrinica ≥100.000/mm3
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL

  • Funzione renale

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o
    • Misurata o calcolata una clearance della creatinina ≥ 60 mL/min per i partecipanti con (GFR può essere utilizzato anche al posto dei livelli di creatinina creatinina > 1,5 X ULN o CrCl

  • Funzione epatica

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL (bilirubina diretta ≤ ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (i partecipanti che ricevono terapia anticoagulante devono avere PT o PTT entro l'intervallo terapeutico)
    • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
    • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = limite normale superiore del range normale dell'istituto

      1. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
      2. I partecipanti con metastasi epatiche possono avere AST e/o ALT ≤ 5 x ULN
• La partecipante di sesso femminile ha un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima del trattamento in studio se una donna è potenzialmente fertile e accetta di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o è di potenziale non fertile.

Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

• ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno
• Pazienti che sono state amenorreiche per

• Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.

  • Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partecipanti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.

• Il partecipante di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
• I soggetti di sesso maschile non devono donare lo sperma a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante deve accettare di non allattare durante lo studio o per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante deve accettare di non donare il sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Capacità di deglutire (intero) e trattenere i farmaci orali.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi i partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Stato noto di mutazione BRCA germinale o somatica positiva
• Metastasi cerebrali attive note o LMD (malattia leptomeningea). Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging [utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, MRI o TAC] per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non hanno utilizzato steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio.
• Ulteriore tumore maligno noto che è progredito o ha richiesto un trattamento negli ultimi 2 anni. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• È consentito un precedente trattamento con un inibitore di PARP o ICI, tuttavia è esclusa la precedente assunzione di entrambe le terapie
• Ricezione di> 2 linee di chemio nel contesto metastatico (compresi agenti mirati o biologici in combinazione o in assenza di chemioterapia)
• Ipersensibilità ai componenti di niraparib o dostarlimab o ai suoi eccipienti.
• - Partecipazione a uno studio su un agente sperimentale e ricevuto la terapia in studio o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane (o almeno 5 emivite dalla terapia precedente) dalla prima dose del trattamento in studio.
• - Ricezione di una precedente terapia citotossica o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè > Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza, inclusa l'alopecia di grado 2.

Nota: i partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

• Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio: i pazienti devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Uso di iniezioni locali di corticosteroidi (ad es. iniezioni intra-articolari), corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, oftalmica e topica e soggetti che richiedono premedicazione con corticosteroidi per reazioni di ipersensibilità (ad es. Pre-medicazione con scansione TC) sono consentiti.
• Storia nota di/polmonite attiva, non infettiva che richiede trattamento con steroidi o storia di/malattia polmonare interstiziale attiva.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, allo parere del ricercatore curante.
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• - Il partecipante ha un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale.

Gravidanza o allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.

• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Epatite B attiva nota (ad es., HbsAg reattivo) o epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).
• Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ricezione di un vaccino vivo entro 14 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Il partecipante non deve aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Il partecipante non deve aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (p. es., fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
• - Il partecipante ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia di grado 3 o 4 nota a causa di una precedente chemioterapia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.
• Il paziente ha manifestato EA immuno-correlata di grado ≥ 3 con precedente immunoterapia, ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative.