Radiación, Inmunoterapia e Inhibidor de PARP en el Cáncer de Mama Triple Negativo (NADiR)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 1
• TNBC confirmado histológica o citológicamente (ER
• TNBC metastásico o recurrente.
• Progresión previa con inhibidor del punto de control inmunitario y/o PDL1 negativo. Nota: el estado de PDL1 se puede determinar en tejidos de TNBC primario o mTNBC. El estado de PD-L1 debe determinarse mediante un ensayo aprobado por la FDA para el cáncer de mama, como PharmDx IHC (22C3) para pembrolizumab, Ventana (SP142) para atezolizumab
• No más de 2 líneas previas de terapia sistémica para enfermedad inoperable/recurrente o metastásica.

Nota: La línea previa de terapia sistémica incluye agentes dirigidos o biológicos en combinación o la ausencia de quimioterapia

• La radiación está clínicamente indicada para control local o paliación.
• Al menos un tumor para el que se considere clínicamente adecuada la RT.
• Al menos una lesión índice de metástasis confirmada radiográficamente que no se someterá a RT y es medible según RECIST v1.1.
• Se permite la terapia previa con agentes dirigidos u otras formas de inmunoterapia.
• Se permite la RT previa, siempre que el oncólogo radioterápico tratante considere que se pueden lograr las pautas de planificación del tratamiento con RT del estudio.
• Tejido tumoral archivado disponible de un tumor metastásico recolectado hasta 28 días antes del registro. Si el tejido de archivo no está disponible, la voluntad del participante de proporcionar tejido de una biopsia central o escisional recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 28 días antes del registro del estudio.

• Función adecuada de los órganos (evaluada dentro de los 8 días anteriores al inicio del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario) de la siguiente manera:

  • Hematología

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

  • Función renal

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o
    • Midió o calculó un aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min para participantes con (GFR también se puede usar en lugar de creatinina niveles de creatinina > 1,5 X ULN o CrCl

  • función hepática

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (los participantes que reciben terapia anticoagulante deben tener PT o PTT dentro del rango terapéutico)
    • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL
    • Aspartato Aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 x ULNb

    • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = límite normal superior del rango normal de la institución

      1. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
      2. Los participantes con metástasis hepáticas pueden tener AST y/o ALT ≤ 5 x ULN
• La participante femenina tiene una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio si una mujer tiene potencial fértil y acepta abstenerse de actividades que podrían resultar en un embarazo de la detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio o es de potencial no fértil.

La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

• ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año
• Las pacientes que han estado amenorreicas durante

• Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.

  • Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las participantes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante > 1 año.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.

• El participante masculino acepta usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
• Los sujetos masculinos no deben donar esperma desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante debe aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Habilidad para tragar (entero) y retener medicamentos orales.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Quedarán excluidos los participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios:

• Estado positivo para mutación somática o de línea germinal conocida en BRCA
• Metástasis cerebrales activas conocidas o LMD (enfermedad leptomeníngea). Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen [utilizando la modalidad de imagen idéntica para cada evaluación, ya sea resonancia magnética o tomografía computarizada] durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no ha estado usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio.
• Neoplasia maligna adicional conocida que progresó o requirió tratamiento en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Se permite el tratamiento previo con un inhibidor de PARP o ICI, sin embargo, se excluye la recepción previa de ambas terapias.
• Recepción de >2 líneas de quimioterapia en el entorno metastásico (incluidos agentes dirigidos o biológicos en combinación o ausencia de quimioterapia)
• Hipersensibilidad a los componentes de niraparib o dostarlimab o a sus excipientes.
• Participación en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas (o al menos 5 vidas medias desde la terapia anterior) de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Recepción de terapia citotóxica previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, > Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente, incluida la alopecia de grado 2.

Nota: Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

• Pacientes que se hayan sometido a cualquier cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas al ingreso al estudio: los pacientes deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Uso de inyecciones locales de corticosteroides (p. inyecciones intraarticulares), corticosteroides inhalados, intranasales, oftálmicos y tópicos, y sujetos que requieren premedicación con corticosteroides para reacciones de hipersensibilidad (p. tomografía computarizada (pre-medicación) están permitidos.
• Antecedentes conocidos de neumonitis activa no infecciosa que requiere tratamiento con esteroides o tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial activa.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el paciente participar en el opinión del investigador tratante.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• El participante tiene un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal.

Embarazada o amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.

• Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
• Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Hepatitis B activa conocida (p. ej., HbsAg reactiva) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 14 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• El participante no debe haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• El participante no debe haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• El participante ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4 conocida debido a quimioterapia previa que persistió > 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
• El paciente experimentó AA relacionados con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 con inmunoterapia previa, con la excepción de anomalías de laboratorio clínicamente no significativas.