Sädehoito, immunoterapia ja PARP-inhibiittori kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä (NADiR)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu TNBC (ER
• Metastaattinen tai toistuva TNBC.
• Aiempi eteneminen immuunitarkistuspisteen estäjällä ja/tai PDL1-negatiivisella. Huomautus: PDL1-tila voidaan määrittää joko primääri- tai mTNBC-kudoksista. PD-L1-status on määritettävä FDA:n hyväksymällä määrityksellä, joka on hyväksytty rintasyöpään, kuten PharmDx IHC (22C3) pembrolitsumabille ja Ventana (SP142) atetsolitsumabille.
• Enintään 2 aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa leikkauskelvottoman/toistuvan tai metastaattisen taudin hoitoon.

Huomautus: Aikaisempi systeeminen hoito sisältää kohdennettuja tai biologisia aineita yhdistelmänä tai ilman kemoterapiaa

• Sädehoito on kliinisesti indikoitu paikalliseen hallintaan tai lievitykseen.
• Ainakin yksi kasvain, jolle RT katsotaan kliinisesti sopivaksi.
• Ainakin yksi röntgentutkimuksella vahvistettu metastaasiindeksileesio, joka ei käy läpi RT ja on mitattavissa RECIST v1.1:n perusteella.
• Aiempi hoito kohdistetuilla aineilla tai muilla immunoterapian muodoilla on sallittu
• Aiempi RT on sallittu, mikäli hoitava säteilyonkologi katsoo, että tutkimuksen RT-hoidon suunnitteluohjeet voidaan saavuttaa.
• Metastaattisen kasvaimen saatavilla oleva arkistoitu kasvainkudos, joka on kerätty enintään 28 päivää ennen rekisteröintiä. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, osallistujan halukkuus toimittaa kudosta kasvainleesion äskettäin hankitusta ydin- tai leikkausbiopsiasta. Äskettäin hankittu näyte on otettu enintään 28 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä.

• Riittävä elimen toiminta (arvioitu 8 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista, ellei toisin mainita) seuraavasti:

  • Hematologia

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3
    • Verihiutalemäärä ≥100 000/mm3
    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl

  • Munuaisten toiminta

    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai
    • Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min osallistujalle, jolla on (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin kreatiniinitason sijasta > 1,5 X ULN tai CrCl

  • Maksan toiminta

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl (suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (antikoagulanttihoitoa saavilla osallistujilla on oltava PT tai PTT terapeuttisella alueella)
    • Albumiini ≥ 2,5 mg/dl
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = laitoksen normaalin alueen yläraja

      1. Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.
      2. Osallistujilla, joilla on maksametastaaseja, AST ja/tai ALAT voivat olla ≤ 5 x ULN
• Naispuolisen osallistujan virtsan tai seerumin raskaustesti on negatiivinen 7 vuorokauden kuluessa ennen tutkimushoitoa, jos nainen on hedelmällisessä iässä ja suostuu pidättymään seulonnasta 180 päivän kuluessa viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen toiminnasta, joka voi johtaa raskauteen tai on lapsettomasta iästä.

Lapsettomuus määritellään seuraavasti (muista kuin lääketieteellisistä syistä):

• ≥45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen
• Potilaat, joilla on ollut amenorrea

• Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasolujen sitominen on vahvistettava varsinaisen toimenpiteen lääketieteellisillä asiakirjoilla.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 180 päivään viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta. Hedelmällisessä iässä olevia ovat ne, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.

Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle.

• Miesosallistuja suostuu käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta alkaen 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle.
• Miespuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa siittiöitä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta alkaen 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Osallistujan on suostuttava olemaan imettämättä tutkimuksen aikana tai 30 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta verta tutkimuksen aikana tai 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Kyky niellä (kokonaan) ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois:

• Tunnettu iturata tai somaattinen BRCA-mutaatiopositiivinen tila
• Tunnetut aktiiviset aivometastaasit tai LMD (leptomeningeaalinen sairaus). Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, mikäli he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä [käyttäen jokaisessa arvioinnissa samaa kuvantamismenetelmää, joko MRI- tai TT-skannausta] vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista, eivätkä he ole käyttäneet steroideja vähintään 7 päivään ennen tutkimushoitoa.
• Tunnettu lisämaligniteetti, joka on edennyt tai vaatinut hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
• Aiempi hoito joko PARP-estäjillä tai ICI:llä on sallittu, mutta molempien hoitojen saaminen etukäteen on suljettu pois.
• > 2 riviä kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa (mukaan lukien kohdennetut tai biologiset aineet yhdistelmänä tai kemoterapian puuttuminen)
• Yliherkkyys niraparibin tai dostarlimabin aineosille tai sen apuaineille.
• Osallistuminen tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä (tai vähintään 5 puoliintumisaikaa edellisestä hoidosta) ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta.
• Aiemman sytotoksisen hoidon tai kohdistetun pienimolekyylisen hoidon vastaanottaminen 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli > 1. asteen tai lähtötilanteessa) aiemmin annetun aineen aiheuttamista haittatapahtumista, mukaan lukien asteen 2 hiustenlähtö.

Huomautus: Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen.

• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista: potilaiden on oltava toipuneet riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Immuunivajausdiagnoosi tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Paikallisten kortikosteroidi-injektioiden käyttö (esim. nivelensisäiset injektiot), inhaloitavat, nenänsisäiset, oftalmiset ja paikalliset kortikosteroidit ja henkilöt, jotka tarvitsevat kortikosteroidien esilääkitystä yliherkkyysreaktioihin (esim. TT-skannauksen esilääkitys) ovat sallittuja.
• Tunnettu/aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume, joka vaatii steroidihoitoa, tai sinulla on aiemmin ollut/aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
• Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Osallistujalla on vakava, hallitsematon lääketieteellinen häiriö, ei-pahanlaatuinen systeeminen sairaus tai aktiivinen, hallitsematon infektio. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (90 päivän sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio.

Raskaana tai imettävä tai odottava raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 180 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.

• Tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML).
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (HIV 1/2 -vasta-aineet).
• Tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HbsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan).
• Tunnettu aktiivisen tuberkuloosin (Bacillus Tuberculosis) historia
• Elävän rokotteen vastaanottaminen 14 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Osallistuja ei saa olla saanut verensiirtoa (verihiutaleita tai punasoluja) ≤ 4 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista.
• Osallistuja ei saa olla saanut pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai rekombinanttierytropoietiinia) neljään viikkoon ennen protokollahoidon aloittamista.
• Osallistujalla on ollut mikä tahansa aiemmasta kemoterapiasta johtuva asteen 3 tai 4 anemia, neutropenia tai trombosytopenia, joka jatkui yli 4 viikkoa ja liittyi viimeisimpään hoitoon.
• Potilaalla oli ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus aiemman immunoterapian yhteydessä, lukuun ottamatta ei-kliinisesti merkittäviä laboratoriopoikkeavuuksia.