Strålning, immunterapi och PARP-hämmare vid trippelnegativ bröstcancer (NADiR)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad TNBC (ER
• Metastaserande eller återkommande TNBC.
• Tidigare progression på immun-checkpoint-hämmare och/eller PDL1-negativ. Obs: PDL1-status kan bestämmas på vävnader från antingen primär eller mTNBC. PD-L1-status måste bestämmas av en FDA-godkänd analys som är godkänd för bröstcancer, såsom PharmDx IHC (22C3) för pembrolizumab, Ventana (SP142) för atezolizumab
• Inte mer än 2 tidigare rader av systemisk terapi för inoperabel/återkommande eller metastaserande sjukdom.

Obs: Tidigare linje av systemisk terapi inkluderar målinriktade eller biologiska medel i kombination eller frånvaro av kemoterapi

• Strålning är kliniskt indicerat för lokal kontroll eller palliation.
• Minst en tumör för vilken RT anses vara kliniskt lämplig.
• Minst en radiografiskt bekräftad metastasindexlesion som inte kommer att genomgå RT och är mätbar baserat på RECIST v1.1.
• Tidigare behandling med målinriktade medel eller andra former av immunterapi är tillåten
• Tidigare RT är tillåtet, förutsatt att den behandlande strålningsonkologen bedömer att riktlinjer för studie RT-behandlingsplanering kan uppnås.
• Tillgänglig arkiverad tumörvävnad från en metastaserande tumör insamlad upp till 28 dagar före registrering. Om arkivvävnad inte är tillgänglig, deltagarnas vilja att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada. Nyinhämtat definieras som ett prov som erhållits upp till 28 dagar före studieregistrering.

• Tillräcklig organfunktion (bedöms inom 8 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas, om inte annat anges) enligt följande:

  • Hematologi

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm3
    • Trombocytantal ≥100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

  • Njurfunktion

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller
    • Uppmätt eller beräknat ett kreatininclearance ≥ 60 mL/min för deltagare med (GFR kan också användas i stället för kreatininkreatininnivåer > 1,5 X ULN eller CrCl

  • Leverfunktion

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (Direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (deltagare som får antikoagulantbehandling måste ha PT eller PTT inom det terapeutiska området)
    • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
    • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanine Aminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = övre normalgränsen för institutionens normalområde

      1. Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard.
      2. Deltagare med levermetastaser kan ha ASAT och/eller ALAT ≤ 5 x ULN
• Kvinnlig deltagare har ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före studiebehandlingen om en kvinna har fertilitet och går med på att avstå från aktiviteter som kan resultera i graviditet från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen eller är av icke-fertil ålder.

Icke-fertil ålder definieras enligt följande (av andra än medicinska skäl):

• ≥45 år och inte haft mens på >1 år
• Patienter som varit amenorroiska för

• Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.

  • Kvinnor i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 180 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Deltagare i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.

Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.

• Manlig deltagare samtycker till att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studiebehandlingen till och med 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
• Manliga försökspersoner får inte donera spermier från och med den första dosen av studieläkemedlet till och med 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Deltagaren måste gå med på att inte amma under studien eller under 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Deltagaren måste gå med på att inte donera blod under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Förmåga att svälja (hela) och behålla orala mediciner.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas:

• Känd könslinje eller somatisk BRCA-mutationspositiv status
• Kända aktiva hjärnmetastaser eller LMD (leptomeningeal sjukdom). Obs: Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling [med identisk bildbehandlingsmodalitet för varje bedömning, antingen MRT eller CT-skanning] i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och har inte använt steroider under minst 7 dagar före studiebehandlingen.
• Känd ytterligare malignitet som fortskridit eller krävt behandling under de senaste 2 åren. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
• Tidigare behandling med antingen en PARP-hämmare eller ICI är tillåten, men tidigare mottagande av båda behandlingarna är uteslutet
• Mottagande av >2 rader av kemoterapi i metastaserande miljö (inklusive målinriktade eller biologiska medel i kombination eller frånvaro av kemoterapi)
• Överkänslighet mot niraparib eller dostarlimab komponenter eller dess hjälpämnen.
• Deltagande i en studie av ett prövningsmedel och erhöll studieterapi eller använde en undersökningsapparat inom 4 veckor (eller minst 5 halveringstider från tidigare terapi) efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Mottagande av tidigare cellgiftsbehandling eller riktad behandling med små molekyler inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. > Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel, inklusive grad 2 alopeci.

Obs: Deltagare med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

• Patienter som har genomgått någon större operation inom 3 veckor före studiestart: patienter måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Användning av lokala kortikosteroidinjektioner (t. intraartikulära injektioner), inhalerade, intranasala, oftalmiska och topikala kortikosteroider och patienter som behöver kortikosteroidpremedicinering för överkänslighetsreaktioner (t. CT-skanning premedicinering) är tillåtna.
• Känd historia av/aktiv, icke-infektiös pneumonit som kräver behandling med steroider eller har en historia av/aktiv interstitiell lungsjukdom.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Historik eller aktuella bevis på tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelser som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen, eller inte är i patientens bästa intresse att delta i den behandlande utredarens yttrande.
• Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Deltagaren har en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression.

Gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 180 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.

• Känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML).
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Känd aktiv hepatit B (t.ex. HbsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA [kvalitativ] detekteras).
• Känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Mottagande av ett levande vaccin inom 14 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Deltagaren får inte ha fått en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) ≤ 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Deltagaren får inte ha fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades.
• Deltagaren har haft någon känd grad 3 eller 4 anemi, neutropeni eller trombocytopeni på grund av tidigare kemoterapi som pågått i > 4 veckor och var relaterad till den senaste behandlingen.
• Patienten upplevde ≥ Grad 3 immunrelaterad AE med tidigare immunterapi, med undantag för icke-kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser.