Radiace, imunoterapie a inhibitor PARP u trojnásobně negativního karcinomu prsu (NADiR)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený TNBC (ER
• Metastatický nebo recidivující TNBC.
• Předchozí progrese na inhibitoru imunitního kontrolního bodu a/nebo PDL1-negativní. Poznámka: Stav PDL1 lze určit na tkáních buď z primárního, nebo z mTNBC. Stav PD-L1 musí být stanoven testem schváleným FDA schváleným pro rakovinu prsu, jako je PharmDx IHC (22C3) pro pembrolizumab, Ventana (SP142) pro atezolizumab
• Ne více než 2 předchozí linie systémové terapie pro inoperabilní/rekurentní nebo metastazující onemocnění.

Poznámka: Předchozí linie systémové terapie zahrnuje cílené nebo biologické přípravky v kombinaci nebo absenci chemoterapie

• Radiace je klinicky indikována pro lokální kontrolu nebo paliaci.
• Alespoň jeden nádor, pro který je RT považována za klinicky vhodnou.
• Alespoň jedna radiograficky potvrzená léze indexu metastáz, která nepodstoupí RT a je měřitelná na základě RECIST v1.1.
• Předchozí terapie cílenými látkami nebo jinými formami imunoterapie je povolena
• Předchozí RT je povolena za předpokladu, že ošetřující radiační onkolog usoudí, že lze dosáhnout pokynů pro plánování léčby studijní RT.
• Dostupná archivovaná nádorová tkáň metastatického nádoru odebraná do 28 dnů před registrací. Pokud archivní tkáň není k dispozici, ochota účastníka poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 28 dnů před registrací studie.

• Přiměřená funkce orgánů (zhodnocena do 8 dnů před zahájením protokolární léčby, pokud není uvedeno jinak) takto:

  • Hematologie

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3
    • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl

  • Funkce ledvin

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) popř
    • Naměřena nebo vypočtena clearance kreatininu ≥ 60 ml/min pro účastníka s (GFR lze také použít místo hladin kreatininu a kreatininu > 1,5 X ULN nebo CrCl

  • Funkce jater

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (účastníci, kteří dostávají antikoagulační léčbu, musí mít PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí)
    • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
    • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = horní normální hranice normálního rozmezí instituce

      1. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
      2. Účastníci s metastázami v játrech mohou mít AST a/nebo ALT ≤ 5 x ULN
• Účastnice má negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před studijní léčbou, pokud je žena v plodném věku a souhlasí s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k otěhotnění od screeningu do 180 dnů po poslední dávce studijní léčby nebo je neplodného potenciálu.

Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

• ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
• Pacienti, kteří měli amenoreu

• Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.

  • Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Účastnice ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.

• Mužský účastník souhlasí s tím, že bude používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované léčby až do 90 dnů po poslední dávce studované léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
• Muži nesmí darovat spermie počínaje první dávkou studovaného léčiva do 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude kojit během studie nebo 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Schopnost polykat (celé) a uchovávat perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeni:

• Známý stav zárodečné linie nebo somatická mutace BRCA-pozitivní
• Známé aktivní mozkové metastázy nebo LMD (leptomeningeální onemocnění). Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazením [za použití stejné zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT sken] po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívali steroidy alespoň 7 dní před léčbou ve studii.
• Známá další malignita, která progredovala nebo vyžadovala léčbu v posledních 2 letech. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Předchozí léčba buď inhibitorem PARP nebo ICI je povolena, ale předchozí přijetí obou terapií je vyloučeno
• Příjem > 2 linií chemoterapie v metastatickém nastavení (včetně cílených nebo biologických látek v kombinaci nebo absence chemoterapie)
• Hypersenzitivita na složky niraparib nebo dostarlimab nebo jejich pomocné látky.
• Účast na studii zkoumané látky a absolvování studijní terapie nebo použití zkoušeného zařízení do 4 týdnů (nebo alespoň 5 poločasů od předchozí terapie) od první dávky studijní léčby.
• Přijetí předchozí cytotoxické terapie nebo cílené terapie malými molekulami během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo kteří se nezotabili (tj. > 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou, včetně alopecie 2. stupně.

Poznámka: Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

• Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před vstupem do studie: pacienti se před zahájením léčby museli adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití lokálních injekcí kortikosteroidů (např. intraartikulární injekce), inhalační, intranazální, oftalmické a topické kortikosteroidy a subjekty vyžadující premedikaci kortikosteroidy pro reakce z přecitlivělosti (např. Premedikace CT vyšetřením) jsou povoleny.
• Známá anamnéza/aktivní neinfekční pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo anamnéza/aktivní intersticiální plicní onemocnění.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Účastník má závažnou, nekontrolovanou zdravotní poruchu, nezhoubné systémové onemocnění nebo aktivní, nekontrolovanou infekci. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou ventrikulární arytmii, nedávný (během 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní kompresi míchy.

Těhotné nebo kojící osoby nebo očekávané početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 180 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Známá aktivní hepatitida B (např. HbsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Příjem živé vakcíny do 14 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Účastník nesměl dostat transfuzi (krevní destičky nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie.
• Účastník nesmí dostat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
• Účastník měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední léčbou.
• Pacient po předchozí imunoterapii prodělal ≥ 3. stupeň imunitně související AE, s výjimkou neklinicky významných laboratorních abnormalit.