Bestrahlung, Immuntherapie und PARP-Inhibitor bei dreifach negativem Brustkrebs (NADiR)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC (ER
• Metastasiertes oder rezidivierendes TNBC.
• Vorherige Progression unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren und/oder PDL1-negativ. Hinweis: Der PDL1-Status kann an Geweben von entweder primärem oder mTNBC bestimmt werden. Der PD-L1-Status muss durch einen von der FDA zugelassenen Assay bestimmt werden, der für Brustkrebs zugelassen ist, z. B. PharmDx IHC (22C3) für Pembrolizumab, Ventana (SP142) für Atezolizumab
• Nicht mehr als 2 vorherige systemische Therapielinien für inoperable/rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen.

Hinweis: Die vorherige Linie der systemischen Therapie umfasst zielgerichtete oder biologische Wirkstoffe in Kombination oder ohne Chemotherapie

• Bestrahlung ist klinisch zur lokalen Kontrolle oder Linderung indiziert.
• Mindestens ein Tumor, für den eine RT als klinisch geeignet erachtet wird.
• Mindestens eine radiologisch bestätigte Metastasen-Indexläsion, die keiner RT unterzogen wird und basierend auf RECIST v1.1 messbar ist.
• Eine vorherige Therapie mit zielgerichteten Wirkstoffen oder anderen Formen der Immuntherapie ist zulässig
• Eine vorherige RT ist zulässig, sofern der behandelnde Radioonkologe der Ansicht ist, dass die Richtlinien für die RT-Behandlungsplanung der Studie erreicht werden können.
• Verfügbares archiviertes Tumorgewebe eines metastasierten Tumors, das bis zu 28 Tage vor der Registrierung gesammelt wurde. Wenn Archivgewebe nicht verfügbar ist, ist der Teilnehmer bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 28 Tage vor der Studienregistrierung erhalten wurde.

• Angemessene Organfunktion (bewertet innerhalb von 8 Tagen vor Beginn der Protokollbehandlung, sofern nicht anders angegeben) wie folgt:

  • Hämatologie

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl

  • Nierenfunktion

    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder
    • Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min für Teilnehmer mit (GFR kann auch anstelle von Kreatinin verwendet werden Kreatininspiegel > 1,5 x ULN oder CrCl

  • Leberfunktion

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL (Direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (Teilnehmer, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, müssen PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs haben)
    • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution

      1. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
      2. Teilnehmer mit Lebermetastasen können AST und/oder ALT ≤ 5 x ULN haben
• Weibliche Teilnehmerin hat innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest, wenn eine Frau gebärfähig ist und sich bereit erklärt, Aktivitäten zu unterlassen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung oder ist von nicht gebärfähigem Potenzial.

Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

• ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
• Patienten, die amenorrhoisch für

• Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.

  • Frauen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.

• Der männliche Teilnehmer stimmt zu, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Männliche Probanden dürfen beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
• Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken (ganz) und zu behalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

• Bekannter Keimbahn- oder somatischer BRCA-Mutations-positiver Status
• Bekannte aktive Hirnmetastasen oder LMD (leptomeningeale Erkrankung). Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung [unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Bewertung, entweder MRT- oder CT-Scan] für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung). und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und haben mindestens 7 Tage vor der Studienbehandlung keine Steroide verwendet.
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren fortgeschritten oder behandlungsbedürftig war. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Eine vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer oder ICI ist zulässig, jedoch ist eine vorherige Behandlung mit beiden Therapien ausgeschlossen
• Erhalt von >2 Chemolinien im metastasierten Setting (einschließlich zielgerichteter oder biologischer Wirkstoffe in Kombination oder ohne Chemotherapie)
• Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Niraparib oder Dostarlimab oder deren Hilfsstoffe.
• Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen (oder mindestens 5 Halbwertszeiten seit der vorherigen Therapie) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt einer vorherigen zytotoxischen Therapie oder gezielten niedermolekularen Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer sich nicht erholt hat (d. h. > Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs, einschließlich Alopezie Grad 2.

Hinweis: Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn einer größeren Operation unterzogen haben: Die Patienten müssen sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Verwendung von lokalen Kortikosteroid-Injektionen (z. intraartikuläre Injektionen), inhalative, intranasale, ophthalmische und topische Kortikosteroide sowie Patienten, die eine Prämedikation mit Kortikosteroiden wegen Überempfindlichkeitsreaktionen benötigen (z. CT-Scan-Prämedikation) sind erlaubt.
• Bekannte Vorgeschichte/aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert, oder Vorgeschichte/aktive interstitielle Lungenerkrankung.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Der Teilnehmer hat eine schwere, unkontrollierte medizinische Störung, eine nicht maligne systemische Erkrankung oder eine aktive, unkontrollierte Infektion. Beispiele sind, ohne darauf beschränkt zu sein, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression.

Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).
• Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HbsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 14 Tagen nach geplantem Beginn der Studientherapie. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Der Teilnehmer darf keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
• Der Teilnehmer darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben.
• Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
• Bei dem Patienten traten immunvermittelte AE ≥ Grad 3 mit vorheriger Immuntherapie auf, mit Ausnahme von nicht klinisch signifikanten Laboranomalien.