Radiação, Imunoterapia e Inibidor de PARP no Câncer de Mama Triplo Negativo (NADiR)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1
• TNBC confirmado histologicamente ou citologicamente (ER
• TNBC metastático ou recorrente.
• Progressão anterior no inibidor do ponto de verificação imunológico e/ou negativo para PDL1. Observação: o status de PDL1 pode ser determinado em tecidos primários ou mTNBC. O status de PD-L1 deve ser determinado por um ensaio aprovado pela FDA aprovado para câncer de mama, como PharmDx IHC (22C3) para pembrolizumabe, Ventana (SP142) para atezolizumabe
• Não mais do que 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença inoperável/recorrente ou metastática.

Nota: A linha anterior de terapia sistêmica inclui agentes direcionados ou biológicos em combinação ou a ausência de quimioterapia

• A radiação é clinicamente indicada para controle local ou paliação.
• Pelo menos um tumor para o qual a RT é considerada clinicamente apropriada.
• Pelo menos uma lesão de índice de metástases confirmada radiograficamente que não passará por RT e é mensurável com base no RECIST v1.1.
• A terapia prévia com agentes direcionados ou outras formas de imunoterapia é permitida
• A RT prévia é permitida, desde que o oncologista responsável pelo tratamento considere que as diretrizes de planejamento do tratamento RT do estudo podem ser alcançadas.
• Tecido tumoral arquivado disponível de um tumor metastático coletado até 28 dias antes do registro. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, a disposição do participante em fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 28 dias antes do registro do estudo.

• Função adequada do órgão (avaliada dentro de 8 dias antes do início do protocolo de tratamento, salvo indicação em contrário) como segue:

  • Hematologia

    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL

  • Função renal

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou
    • Mediu ou calculou uma depuração de creatinina ≥ 60 mL/min para participante com (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina níveis de creatinina > 1,5 X LSN ou CrCl

  • Função Hepática

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x LSN (participantes recebendo terapia anticoagulante devem ter PT ou PTT dentro da faixa terapêutica)
    • Albumina ≥ 2,5 mg/dL
    • Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSNb LSN = limite normal superior da faixa normal da instituição

      1. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
      2. Os participantes com metástases hepáticas podem ter AST e/ou ALT ≤ 5 x LSN
• A participante do sexo feminino tem um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo se uma mulher tem potencial para engravidar e concorda em se abster de atividades que possam resultar em gravidez da triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo ou é de não potencial para engravidar.

O potencial de não engravidar é definido da seguinte forma (por razões não médicas):

• ≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano
• Pacientes que estiveram amenorréicas por

• Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.

  • Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 180 dias após a última dose da medicação do estudo. As participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.

Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.

• O participante do sexo masculino concorda em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose do tratamento do estudo até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
• Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma começando com a primeira dose do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Capacidade de engolir (inteiro) e reter medicamentos orais.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Serão excluídos os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

• Linha germinativa conhecida ou status positivo de mutação BRCA somática
• Metástases cerebrais ativas conhecidas ou LMD (doença leptomeníngea). Nota: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem [usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, ressonância magnética ou tomografia computadorizada] por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não têm usado esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo.
• Malignidade adicional conhecida que progrediu ou exigiu tratamento nos últimos 2 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• O tratamento prévio com um inibidor de PARP ou ICI é permitido, no entanto, o recebimento prévio de ambas as terapias é excluído
• Recebimento de > 2 linhas de quimioterapia no cenário metastático (incluindo agentes direcionados ou biológicos em combinação ou ausência de quimioterapia)
• Hipersensibilidade aos componentes do niraparibe ou dostarlimabe ou seus excipientes.
• Participação em um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas (ou pelo menos 5 meias-vidas da terapia anterior) da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebimento de terapia citotóxica prévia ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, > Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente, incluindo alopecia de grau 2.

Nota: Os participantes com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

• Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores à entrada no estudo: os pacientes devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Uso de injeções locais de corticosteroides (p. injeções intra-articulares), corticosteróides inalatórios, intranasais, oftálmicos e tópicos e indivíduos que requerem pré-medicação com corticosteróides para reações de hipersensibilidade (por exemplo, Pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos.
• História conhecida/ativa de pneumonite não infecciosa que requer tratamento com esteroides ou tem história/doença pulmonar intersticial ativa.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• O participante tem um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal.

Grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.

• História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).
• História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HbsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• História conhecida de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose)
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 14 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• O participante não deve ter recebido uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• O participante não deve ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• O participante teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente.
• O paciente apresentou EA relacionado ao sistema imunológico de grau ≥ 3 com imunoterapia anterior, com exceção de anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas.