Sugárzás, immunterápia és PARP-gátló hármas negatív emlőrákban (NADiR)

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
• Szövettani vagy citológiailag megerősített TNBC (ER
• Áttétes vagy visszatérő TNBC.
• Immun-ellenőrzőpont-gátló és/vagy PDL1-negatív korábbi progresszió. Megjegyzés: A PDL1-státusz az elsődleges vagy az mTNBC-ből származó szöveteken is meghatározható. A PD-L1 státuszt egy, az FDA által jóváhagyott, emlőrákra jóváhagyott vizsgálattal kell meghatározni, mint például a PharmDx IHC (22C3) a pembrolizumab, a Ventana (SP142) az atezolizumab esetében.
• Legfeljebb 2 korábbi szisztémás terápia inoperábilis/visszatérő vagy metasztatikus betegség esetén.

Megjegyzés: A korábbi szisztémás terápia magában foglalja a célzott vagy biológiai szereket kombinálva vagy a kemoterápia hiányában

• A sugárzás klinikailag javallott helyi kontrollra vagy palliációra.
• Legalább egy olyan daganat, amelynél az RT klinikailag megfelelőnek tekinthető.
• Legalább egy radiográfiailag megerősített metasztázisindex-elváltozás, amely nem esik át RT-n, és a RECIST v1.1 alapján mérhető.
• A célzott szerekkel vagy az immunterápia egyéb formáival végzett előzetes kezelés megengedett
• Az előzetes RT megengedett, feltéve, hogy a kezelő sugáronkológus úgy ítéli meg, hogy a tanulmány RT kezelési tervezési irányelvei teljesíthetők.
• Áttétes daganatok elérhető archivált daganatszövetei, amelyeket a regisztráció előtt 28 nappal gyűjtöttek össze. Ha az archív szövet nem áll rendelkezésre, a résztvevő hajlandó szövetet szolgáltatni egy újonnan nyert magból vagy egy daganatos elváltozás kimetszéses biopsziájából. Az újonnan beszerzett minta a vizsgálat regisztrációja előtt legfeljebb 28 nappal vett minta.

• Megfelelő szervműködés (a protokollos kezelés megkezdése előtt 8 napon belül értékelve, hacsak másképp nincs feltüntetve) az alábbiak szerint:

  • Hematológia

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3
    • Thrombocytaszám ≥100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl

  • Vesefunkció

    • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x a normál felső határa (ULN) vagy
    • A mért vagy számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc olyan résztvevők esetében, akiknél (a GFR is használható a > 1,5-szeres ULN vagy CrCl kreatinin-kreatininszint helyett

  • Májfunkció

    • Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (az antikoaguláns kezelésben részesülő résztvevőknél a PT vagy PTT terápiás tartományon belül kell lennie)
    • Albumin ≥ 2,5 mg/dl
    • Aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = az intézmény normál tartományának felső normál határa

      1. A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.
      2. A májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők AST- és/vagy ALT-értéke ≤ a normálérték felső határának 5-szöröse lehet
• A női résztvevő vizelet vagy szérum terhességi tesztje negatív a vizsgálati kezelést megelőző 7 napon belül, ha egy nő fogamzóképes, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik azoktól a tevékenységektől, amelyek terhességet eredményezhetnek a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig, vagy nem fogamzóképes.

A nem fogamzóképes potenciált a következőképpen határozzák meg (nem egészségügyi okokból):

• ≥45 éves, és több mint 1 éve nem volt menstruációja
• Amenorrhoeás betegek

• Posthysterectomia, poszt-bilaterális peteeltávolítás vagy poszt-tubális lekötés. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték elkötését a tényleges eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni.

  • A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig. Fogamzóképes korú résztvevők azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akik 1 évnél hosszabb ideig nem menstruáltak.

Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.

• A férfi résztvevő beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzon a vizsgálati kezelés első adagjától kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.
• A férfi alanyok nem adományozhatnak spermát a vizsgálati gyógyszer első adagjával kezdődően a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig.
• A résztvevőnek vállalnia kell, hogy nem szoptat a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 30 napig.
• A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem ad vért a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig.
• Az orális gyógyszerek (egészben) lenyelésének és megtartásának képessége.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

Azok a résztvevők, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek:

• Ismert csíravonal vagy szomatikus BRCA mutáció-pozitív állapot
• Ismert aktív agyi metasztázisok vagy LMD (leptomeningeális betegség). Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül [azonos képalkotó módszert alkalmazva minden értékeléshez, akár MRI, akár CT-vizsgálat) legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem használtak szteroidokat legalább 7 napig a vizsgálati kezelés előtt.
• További ismert rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
• PARP-gátlóval vagy ICI-vel történő előzetes kezelés megengedett, azonban mindkét terápia előzetes átvétele kizárt
• Több mint 2 sor kemoterápia áttételes környezetben (beleértve a célzott vagy biológiai szereket kombinációban vagy a kemoterápia hiányát)
• A niraparib vagy a dostarlimab összetevőivel vagy segédanyagaival szembeni túlérzékenység.
• Vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban való részvétel és vizsgálati terápiában részesült, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagjától számított 4 héten belül (vagy legalább 5 felezési időn belül az előző kezeléstől).
• Korábbi citotoxikus terápia vagy célzott kis molekulájú terápia átvétele a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz > 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban alkalmazott szer miatti nemkívánatos eseményekből, beleértve a 2. fokozatú alopeciát.

Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

• Azok a betegek, akiken a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül bármilyen nagy műtéten estek át: a betegeknek a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Immunhiány diagnózisa, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül. Helyi kortikoszteroid injekciók alkalmazása (pl. intraartikuláris injekciók), inhalációs, intranazális, szemészeti és helyi kortikoszteroidok, valamint olyan személyek, akiknél kortikoszteroid-előgyógyszerezésre van szükség túlérzékenységi reakciók miatt (pl. CT-vizsgálat előgyógyszerezése) megengedett.
• A kórelőzményben szereplő/aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényel, vagy kórelőzményében szerepel/aktív intersticiális tüdőbetegség.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a páciens részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a páciens érdekeit a vizsgálatban való részvételhez. a kezelő vizsgáló véleménye.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• A résztvevőnek súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenessége, nem rosszindulatú szisztémás betegsége vagy aktív, kontrollálatlan fertőzése van. Példák, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (90 napon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió.

Terhes vagy szoptató, illetve gyermekvállalást váró, illetve gyermeknemzést váró a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 180 napig.

• Ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML).
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) ismert története (HIV 1/2 antitestek).
• Ismert aktív Hepatitis B (például HbsAg-reaktív) vagy Hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) ismert kórtörténete
• Élő vakcina kézhezvétele a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 14 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• A résztvevő nem részesülhet transzfúzióban (vérlemezkék vagy vörösvértestek) ≤ 4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt.
• A résztvevő nem kapott telepstimuláló faktorokat (pl. granulocita telep-stimuláló faktor, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor vagy rekombináns eritropoetin) a protokollterápia megkezdése előtt 4 héten belül.
• A résztvevőnek bármilyen ismert 3. vagy 4. fokozatú vérszegénysége, neutropenia vagy thrombocytopenia volt korábbi kemoterápia következtében, amely több mint 4 hétig fennállt, és a legutóbbi kezeléssel volt összefüggésben.
• A beteg ≥ 3. fokozatú immunrendszeri eredetű mellékhatást tapasztalt korábbi immunterápia mellett, a nem klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések kivételével.