Stråling, immunterapi og PARP-hemmer ved trippel negativ brystkreft (NADiR)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
• Histologisk eller cytologisk bekreftet TNBC (ER
• Metastatisk eller tilbakevendende TNBC.
• Tidligere progresjon på immunsjekkpunkthemmer og/eller PDL1-negativ. Merk: PDL1-status kan bestemmes på vev fra enten primær eller mTNBC. PD-L1-status må bestemmes av en FDA-godkjent analyse godkjent for brystkreft, slik som PharmDx IHC (22C3) for pembrolizumab, Ventana (SP142) for atezolizumab
• Ikke mer enn 2 tidligere linjer med systemisk terapi for inoperabel/residiverende eller metastatisk sykdom.

Merk: Tidligere systemisk terapi inkluderer målrettede eller biologiske midler i kombinasjon eller fravær av kjemoterapi

• Stråling er klinisk indisert for lokal kontroll eller palliasjon.
• Minst én svulst som RT anses som klinisk hensiktsmessig.
• Minst én radiografisk bekreftet metastaseindekslesjon som ikke vil gjennomgå RT og er målbar basert på RECIST v1.1.
• Forhåndsbehandling med målrettede midler eller andre former for immunterapi er tillatt
• Forutgående RT er tillatt, forutsatt at den behandlende stråleonkologen vurderer at retningslinjer for studie RT behandlingsplanlegging kan oppnås.
• Tilgjengelig arkivert tumorvev fra en metastatisk tumor samlet inn opptil 28 dager før registrering. Hvis arkivvev er utilgjengelig, deltaker vilje til å gi vev fra en nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon. Nyinnhentet er definert som en prøve innhentet inntil 28 dager før studieregistrering.

• Tilstrekkelig organfunksjon (vurdert innen 8 dager før oppstart av protokollbehandling, med mindre annet er angitt) som følger:

  • Hematologi

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3
    • Blodplateantall ≥100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

  • Nyrefunksjon

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller
    • Målt eller beregnet en kreatininclearance ≥ 60 mL/min for deltaker med (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin kreatininnivåer > 1,5 X ULN eller CrCl

  • Leverfunksjon

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (Direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (deltakere som får antikoagulantbehandling må ha PT eller PTT innenfor terapeutisk område)
    • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = øvre normalgrense for institusjonens normalområde

      1. Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard.
      2. Deltakere med levermetastaser kan ha ASAT og/eller ALAT ≤ 5 x ULN
• Kvinnelig deltaker har en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før studiebehandlingen hvis en kvinne har fruktbarhet og samtykker i å avstå fra aktiviteter som kan resultere i graviditet fra screening til 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen eller er av ikke-fertil potensial.

Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

• ≥45 år og har ikke hatt mens på >1 år
• Pasienter som har vært amenoré for

• Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.

  • Kvinner i fertil alder bør være villige til å bruke to prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 180 dager etter siste dose med studiemedisin. Deltakere i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.

Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.

• Mannlig deltaker samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studiebehandlingen til og med 90 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.
• Mannlige forsøkspersoner må ikke donere sæd fra den første dosen av studiemedikamentet til 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet.
• Deltakeren må samtykke i å ikke amme under studien eller i 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Deltakeren må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Evne til å svelge (hele) og beholde orale medisiner.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert:

• Kjent kimlinje eller somatisk BRCA mutasjonspositiv status
• Kjente aktive hjernemetastaser eller LMD (leptomeningeal sykdom). Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk [ved bruk av identisk bildebehandlingsmodalitet for hver vurdering, enten MR eller CT-skanning] i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og har ikke brukt steroider i minst 7 dager før studiebehandling.
• Kjent ytterligere malignitet som utviklet seg eller krevde behandling i løpet av de siste 2 årene. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Tidligere behandling med enten en PARP-hemmer eller ICI er tillatt, men tidligere mottak av begge behandlingene er utelukket
• Mottak av >2 linjer med kjemoterapi i metastatisk setting (inkludert målrettede eller biologiske midler i kombinasjon eller fravær av kjemoterapi)
• Overfølsomhet overfor niraparib eller dostarlimab komponenter eller dets hjelpestoffer.
• Deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker (eller minst 5 halveringstider fra tidligere terapi) etter den første dosen av studiebehandlingen.
• Mottak av tidligere cellegiftbehandling eller målrettet behandling med små molekyler innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. > grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel, inkludert grad 2 alopecia.

Merk: Deltakere med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

• Pasienter som har gjennomgått en større operasjon innen 3 uker før studiestart: Pasienter må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Diagnostisering av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Bruk av lokale kortikosteroidinjeksjoner (f. intraartikulære injeksjoner), inhalerte, intranasale, oftalmiske og topikale kortikosteroider, og personer som trenger kortikosteroidpremedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f. CT-skanning pre-medisinering) er tillatt.
• Kjent historie med/aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt som krever behandling med steroider eller har en historie med/aktiv interstitiell lungesykdom.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Anamnese eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta i vurdering fra behandlende etterforsker.
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Deltakeren har en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon.

Gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 180 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.

• Kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HbsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Mottak av levende vaksine innen 14 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Deltakeren skal ikke ha mottatt transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) ≤ 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
• Deltakeren må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
• Deltakeren har hatt noen kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som varte i > 4 uker og var relatert til den siste behandlingen.
• Pasienten opplevde ≥ Grad 3 immunrelatert AE med tidligere immunterapi, med unntak av ikke-klinisk signifikante laboratorieavvik.