Promieniowanie, immunoterapia i inhibitor PARP w potrójnie ujemnym raku piersi (NADiR)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony TNBC (ER
• Przerzutowy lub nawracający TNBC.
• Wcześniejsza progresja na inhibitorze immunologicznego punktu kontrolnego i / lub PDL1-ujemna. Uwaga: Status PDL1 można określić na tkankach z pierwotnego lub mTNBC. Status PD-L1 musi być określony za pomocą zatwierdzonego przez FDA testu zatwierdzonego do wykrywania raka piersi, takiego jak PharmDx IHC (22C3) dla pembrolizumabu, Ventana (SP142) dla atezolizumabu
• Nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia systemowego w przypadku choroby nieoperacyjnej/nawracającej lub z przerzutami.

Uwaga: wcześniejsza linia leczenia systemowego obejmuje leki celowane lub biologiczne w skojarzeniu lub bez chemioterapii

• Promieniowanie jest klinicznie wskazane do miejscowej kontroli lub leczenia paliatywnego.
• Co najmniej jeden guz, dla którego RT jest uznawana za klinicznie odpowiednią.
• Co najmniej jedna potwierdzona radiologicznie zmiana wskazująca przerzuty, która nie zostanie poddana RT i jest mierzalna na podstawie RECIST v1.1.
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia lekami celowanymi lub inne formy immunoterapii
• Dozwolona jest wcześniejsza RT, pod warunkiem, że onkolog zajmujący się radioterapią uzna, że ​​można osiągnąć wytyczne dotyczące planowania leczenia w ramach badania RT.
• Dostępna zarchiwizowana tkanka guza z przerzutami pobrana do 28 dni przed rejestracją. Jeśli archiwalna tkanka jest niedostępna, chęć uczestnika do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej. Nowo pozyskany to okaz pobrany do 28 dni przed rejestracją badania.

• Odpowiednia czynność narządów (oceniana w ciągu 8 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem, o ile nie wskazano inaczej) w następujący sposób:

  • Hematologia

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
    • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl

  • Czynność nerek

    • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub
    • Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min dla uczestnika z (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny Poziomy kreatyniny > 1,5 X ULN lub CrCl

  • Czynność wątroby

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dL (bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (uczestnicy otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe muszą mieć PT lub PTT w zakresie terapeutycznym)
    • Albumina ≥ 2,5 mg/dl
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGNb

    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGNb GGN = górna granica normy instytucji

      1. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
      2. Uczestnicy z przerzutami do wątroby mogą mieć AST i/lub ALT ≤ 5 x ULN
• Uczestniczka ma ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, jeśli kobieta jest w stanie zajść w ciążę i zgadza się powstrzymać od czynności, które mogą skutkować zajściem w ciążę przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub jest niemających zdolności do rodzenia dzieci.

Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

• ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
• Pacjentki, u których brak miesiączki

• Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.

  • Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.

• Uczestnik płci męskiej zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
• Osobom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność do połykania (całości) i zatrzymywania leków doustnych.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni:

• Znany status mutacji germinalnej lub somatycznej BRCA
• Znane aktywne przerzuty do mózgu lub LMD (choroba opon mózgowych). Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniu obrazowym [przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo MRI, albo tomografii komputerowej) przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP lub ICI, jednak wykluczone jest wcześniejsze otrzymanie obu terapii
• Otrzymanie >2 linii chemioterapii w przypadku przerzutów (w tym leków celowanych lub biologicznych w skojarzeniu lub bez chemioterapii)
• Nadwrażliwość na składniki niraparybu lub dostarlimabu lub na ich substancje pomocnicze.
• Uczestnictwo w badaniu badanego środka i otrzymanie badanej terapii lub użycie badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni (lub co najmniej 5 okresów półtrwania poprzedniej terapii) od pierwszej dawki badanego leku.
• Otrzymanie wcześniejszej terapii cytotoksycznej lub ukierunkowanej terapii drobnocząsteczkowej w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub u osób, które nie wyzdrowiały (tj. stopień > 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem, w tym łysienie stopnia 2.

Uwaga: Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

• Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania: pacjenci muszą odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie miejscowych zastrzyków z kortykosteroidów (np. iniekcje dostawowe), kortykosteroidy wziewne, donosowe, do oczu i miejscowe oraz osoby wymagające premedykacji kortykosteroidami w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografem komputerowym) są dozwolone.
• Znana historia/czynne, niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub historia/czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia prowadzącego badanie.
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Uczestnik ma poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku.

• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HbsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 14 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Uczestnik nie mógł otrzymać transfuzji (płytek krwi lub czerwonych krwinek) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Uczestnik nie mógł otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• U uczestnika występowała jakakolwiek znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
• U pacjenta wystąpiły AE pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3 po wcześniejszej immunoterapii, z wyjątkiem nieklinicznie istotnych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych.