Stråling, immunterapi og PARP-hæmmer ved tredobbelt negativ brystkræft (NADiR)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Histologisk eller cytologisk bekræftet TNBC (ER
• Metastatisk eller tilbagevendende TNBC.
• Forudgående progression på immun-checkpoint-hæmmer og/eller PDL1-negativ. Bemærk: PDL1-status kan bestemmes på væv fra enten primær eller mTNBC. PD-L1-status skal bestemmes af et FDA-godkendt assay godkendt til brystkræft, såsom PharmDx IHC (22C3) for pembrolizumab, Ventana (SP142) for atezolizumab
• Ikke mere end 2 tidligere linjer med systemisk terapi for inoperabel/tilbagevendende eller metastatisk sygdom.

Bemærk: Tidligere linje af systemisk terapi omfatter målrettede eller biologiske midler i kombination eller fravær af kemoterapi

• Stråling er klinisk indiceret til lokal kontrol eller palliation.
• Mindst én tumor, for hvilken RT anses for at være klinisk passende.
• Mindst én radiografisk bekræftet metastaseindekslæsion, som ikke vil gennemgå RT og er målbar baseret på RECIST v1.1.
• Forudgående behandling med målrettede midler eller andre former for immunterapi er tilladt
• Forudgående RT er tilladt, forudsat at den behandlende stråleonkolog vurderer, at retningslinjer for studie RT behandlingsplanlægning kan opnås.
• Tilgængeligt arkiveret tumorvæv fra en metastatisk tumor indsamlet op til 28 dage før registrering. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er deltagerens villighed til at levere væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Nyindhentet er defineret som en prøve opnået op til 28 dage før undersøgelsesregistrering.

• Tilstrækkelig organfunktion (vurderet inden for 8 dage før påbegyndelse af protokolbehandling, medmindre andet er angivet) som følger:

  • Hæmatologi

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3
    • Blodpladeantal ≥100.000/mm3
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL

  • Nyrefunktion

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller
    • Målt eller beregnet en kreatininclearance ≥ 60 mL/min for deltager med (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin kreatinin niveauer > 1,5 X ULN eller CrCl

  • Leverfunktion

    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (Direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN)
    • INR, PT, aPTT ≤ 1,5 x ULN (deltagere, der modtager antikoagulantbehandling, skal have PT eller PTT inden for det terapeutiske område)
    • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULNb

    • Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULNb ULN = øvre normalgrænse for institutionens normalområde

      1. Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard.
      2. Deltagere med levermetastaser kan have ASAT og/eller ALAT ≤ 5 x ULN
• Kvindelig deltager har en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesbehandlingen, hvis en kvinde er i den fødedygtige alder og indvilliger i at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra screening gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er af ikke-fertilitet.

Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

• ≥45 år og ikke haft menstruation i >1 år
• Patienter, der har været amenorré for

• Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.

  • Kvinder i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.

• Mandlig deltager indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
• Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd fra den første dosis af forsøgslægemidlet indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at sluge (hele) og beholde oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket:

• Kendt kimlinie eller somatisk BRCA mutationspositiv status
• Kendte aktive hjernemetastaser eller LMD (leptomeningeal sygdom). Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse [ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten MR- eller CT-scanning] i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og har ikke brugt steroider i mindst 7 dage før undersøgelsesbehandling.
• Kendt yderligere malignitet, der udviklede sig eller krævede behandling inden for de sidste 2 år. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Forudgående behandling med enten en PARP-hæmmer eller ICI er tilladt, dog er forudgående modtagelse af begge behandlinger udelukket
• Modtagelse af >2 linjer kemo i metastaserende omgivelser (inklusive målrettede eller biologiske midler i kombination eller fravær af kemoterapi)
• Overfølsomhed over for niraparib eller dostarlimab komponenter eller dets hjælpestoffer.
• Deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtog undersøgelsesterapi eller brugte et forsøgsudstyr inden for 4 uger (eller mindst 5 halveringstider fra tidligere behandling) efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Modtagelse af tidligere cytotoksisk behandling eller målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. > Grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel, herunder grad 2 alopeci.

Bemærk: Deltagere med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 3 uger før studiestart: Patienter skal være restitueret tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brug af lokale kortikosteroidinjektioner (f. intraartikulære injektioner), inhalerede, intranasale, oftalmiske og topiske kortikosteroider og personer, der har behov for kortikosteroidpræmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. CT-scanning præmedicinering) er tilladt.
• Kendt historie med/aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver behandling med steroider eller har en historie med/aktiv interstitiel lungesygdom.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Deltageren har en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression.

Gravid eller ammende eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HbsAg-reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 14 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Deltageren må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltageren må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Deltageren har haft nogen kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede > 4 uger og var relateret til den seneste behandling.
• Patient oplevede ≥ Grad 3 immunrelateret AE med tidligere immunterapi, med undtagelse af ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter.